Investigación biomédica

Un metaanálisis reciente concluyó que los experimentos de cáncer en animales tienen efectos más bajos y su probabilidad de replicación es menor en comparación con los experimentos de cáncer sin animales.⁷ Los oncólogos han señalado que “las diferencias genéticas, moleculares, inmunológicas y celulares cruciales entre los humanos y los ratones impiden que los modelos animales sirvan como medios eficaces para buscar una cura contra el cáncer”.⁸ En este sentido, Richard Klausner, exdirector del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU., señaló que “[l]a historia de la investigación en cáncer ha sido una historia de curar el cáncer en el ratón. Llevamos décadas curando el cáncer en ratones, pero no en humanos”.⁹ Además, el enorme dolor y el sufrimiento que experimentan los animales plantean problemas éticos y de bienestar.¹⁰¹¹

De acuerdo con el mecanismo usado para desarrollar el tumor, existen varios métodos para usar roedores, principalmente ratones, en experimentos de cáncer. Estos son el xenoinjerto, la ingeniería genética y, con menor frecuencia, la inducción espontánea por exposición a agentes carcinógenos.¹²¹³

Para crear animales con xenoinjertos, se trasplantan células cancerosas humanas inmortalizadas o derivadas de un paciente, ya sea de forma subcutánea o en un órgano de roedores inmunodeprimidos, que luego pueden ser sometidos a una serie de experimentos, como el tratamiento con un fármaco candidato o una sustancia de interés. Aunque el xenoinjerto es el método más común para generar tumores en roedores, un análisis de 1110 modelos tumorales de xenoinjerto en ratones concluyó que estos modelos tienen problemas fundamentales que comprometen su capacidad para predecir los resultados terapéuticos en humanos.¹⁴ El trasplante de células humanas altera el paisaje genético de los ratones de formas improbables de ocurrir en humanos, y estos cambios alteran las respuestas al tratamiento farmacológico. 

Los ratones modificados genéticamente (transgénicos) se crean mediante la inserción o eliminación de genes humanos en el ADN de un ratón para inducir la expresión de oncogenes o desactivar los genes supresores de tumores, respectivamente. Dado que estas modificaciones ocurren de forma aleatoria, los investigadores no pueden controlar la expresión génica, por lo que es frecuente que se produzcan alteraciones imprevistas.¹⁵ Los modelos de cáncer en ratones transgénicos no consiguen imitar la naturaleza esporádica del desarrollo tumoral, lo que da lugar a resultados inesperados que no se darían en pacientes humanos. Además, estos modelos exigen mucho tiempo y son costosos, ya que requieren del uso de muchos animales para obtener el genotipo deseado y estable, y los “animales sobrantes” se asesinan.¹⁶

Un reporte sobre inmunooncología publicado en 2021 por el Centro de Investigación Conjunta de la Comisión Europea destacó métodos prometedores basados en la biología humana y sin animales para desarrollar nuevos tratamientos, estudiar la biología del cáncer y la inmunomodulación e identificar biomarcadores moleculares específicos, entre otros.¹⁷ Algunos  de estos modelos son las plataformas tridimensionales, como los tumores bioimpresos a partir de muestras de pacientes,^18192021 los órganos en chip para la medicina de precisión a partir de diferentes líneas celulares de cáncer^2223242526 y los organoides derivados de pacientes.²⁷²⁸²⁹ Además, existen conjuntos de datos genómicos del cáncer^3031323334 y herramientas de aprendizaje automático^35363738 disponibles para mejorar el diagnóstico y predecir las respuestas a los tratamientos en tiempo real.  

Quienes emplean métodos sin animales para la investigación del cáncer se enfrentan a una barrera traslacional menor, ya que estos métodos se basan en la biología humana, no en la de los roedores.³⁹ Con los recursos financieros adecuados, estas nuevas herramientas harán avanzar la investigación del cáncer, producirán resultados relevantes para los humanos y acelerarán la marcha hacia la medicina de precisión.

Para estudiar la ECV en humanos, los experimentadores usan diversas especies animales, como ranas, ratas y vacas. Sin embargo, la etiología y la patología de la ECV en estos animales suelen diferir significativamente de las de los humanos.⁴³⁴⁴ La mayoría de las especies presenta parámetros cardiovasculares funcionales y estructurales distintos, como la frecuencia cardíaca en reposo, los potenciales de acción, las isoformas proteicas, la contracción y la respuesta fuerza-frecuencia.⁴⁵⁴⁶⁴⁷ Otros animales también presentan mecanismos genéticos específicos que afectan la susceptibilidad a la ECV y la respuesta a los fármacos destinados al tratamiento en humanos.⁴⁸⁴⁹⁵⁰ Por ejemplo, los roedores son resistentes a la aterosclerosis,⁵¹ un componente clave de la ECV. La enfermedad arterial coronaria, que conduce a la aterosclerosis, rara vez se produce en animales y es difícil de inducir, lo que frecuentemente requiere intervenciones quirúrgicas o farmacéuticas que no son relevantes en el contexto humano.⁵²

Además, los factores de riesgo conductuales y ambientales, como la alimentación, el sedentarismo, el tabaquismo y la contaminación del aire⁵³ son complejos y no se pueden reproducir de forma confiable en animales. Estos factores contribuyen a la limitada relevancia y a la escasa traslación clínica de los experimentos de ECV en animales. Como señalaron los autores de un estudio reciente, “la comprensión profunda de la progresión de la enfermedad es limitada. Este estancamiento se debe a la falta de modelos preclínicos biológicamente relevantes y robustos que permitan comprender de verdad los fundamentos moleculares de las enfermedades cardíacas y su fisiopatología”.⁵⁴

Los métodos in vitro e in silico basados en la biología humana son más adecuados para la investigación cardiovascular que los modelos animales. Los investigadores han generado organoides cardíacos a partir de células madre pluripotentes inducidas humanas (hiPSC), que imitan la composición celular del corazón y se organizan para crear estructuras similares a los ventrículos. Estos organoides cardíacos pueden recapitular el deterioro funcional observado en afecciones como la fibrosis cardíaca y la miocardiopatía hipertrófica.⁵⁵⁵⁶⁵⁷ Un equipo de ingenieros en Taiwán desarrolló un sistema de chip microfluídico para cuantificar rápidamente cuatro biomarcadores de ECV y mejorar la intervención temprana.⁵⁸ Un estudio reciente demostró que la tecnología de corazón en chip puede utilizarse para modelar arritmias cardíacas.⁵⁹⁶⁰ Además, las técnicas de aprendizaje automático, en combinación con los datos de los pacientes, pueden crear modelos para predecir el riesgo de ECV, lo que permite una identificación más temprana de las enfermedades y resultados terapéuticos más eficaces.⁶¹⁶²⁶³ Científicos y médicos han colaborado en el desarrollo de un algoritmo con datos clínicos que predice la progresión de la miocardiopatía hipertrófica a 10 años.⁶⁴ Por último, el modelado y la simulación in silico pueden emplearse para evaluar la información sobre los mecanismos de la fisiopatología cardíaca.⁶⁵ Estos métodos son plataformas valiosas para el estudio del corazón humano, la identificación y selección de medicamentos para el tratamiento de la ECV y la aplicación en medicina regenerativa y personalizada.

Si se tiene en cuenta que “no existe un modelo animal ideal para la investigación cardíaca”,⁶⁶ la investigación de la ECV debe evolucionar hacia métodos innovadores basados en células humanas y datos procedentes de pacientes. Estos nuevos modelos experimentales son más costo-efectivos y recapitulan mejor la fisiología humana.⁶⁷ A diferencia de los modelos animales, los métodos de investigación sin animales proporcionan una información biológica más precisa de la función cardíaca y mejoran la traslación de los hallazgos preclínicos a la atención efectiva de los pacientes humanos.⁶⁸⁶⁹⁷⁰

La investigación en terapia celular suele realizarse en animales, en su mayoría ratones modificados genéticamente, y presenta limitaciones significativas. Los experimentos en animales suelen usar animales jóvenes y sanos, que no reflejan la compleja etiología de las enfermedades humanas, a menudo influidas por la edad y las comorbilidades. Los experimentos en animales carecen del análisis y el seguimiento a largo plazo necesarios para evaluar la eficacia en humanos, lo que plantea un reto a la hora de predecir los resultados.⁷⁸ Además, las diferencias inmunológicas y fisiológicas entre especies derivan en una mala traslación de los resultados.

Aunque se ha aprobado el uso de algunas terapias celulares, estos tratamientos siguen planteando dificultades, especialmente en el caso de los cánceres sólidos, debido a la heterogeneidad de los tumores y a la escasez de antígenos tumorales específicos.⁷⁹ Las terapias diseñadas con células T de receptores de antígenos quiméricos (CAR) han mostrado actividad antitumoral en experimentos en ratones, pero no han funcionado en ensayos clínicos en humanos para cáncer de ovario y cáncer metastásico de células renales.⁸⁰⁸¹ Una de las causas de este fracaso es que en los estudios preclínicos suelen usarse ratones inmunodeficientes con tumores humanos xenoinjertados, mientras que en la práctica clínica estas células actúan dentro del sistema inmunitario complejo e intacto del paciente.⁸² En la sección sobre cáncer encontrarás más información sobre los problemas de los modelos de xenoinjerto en ratón.

Dado que los animales no reproducen con exactitud la biología humana, tampoco pueden predecir de manera confiable los efectos adversos de las terapias celulares, como el síndrome de liberación de citocinas y la neurotoxicidad asociada a las células efectoras inmunitarias. Además, la variabilidad en la preparación y caracterización de las células durante los experimentos preclínicos en animales puede dar lugar a resultados inconsistentes e irreproducibles.⁸³

Los métodos preclínicos sin animales para estudiar y probar terapias celulares incluyen modelos in vitro, como los organoides y aquellos que usan hiPSC. Estos modelos reproducen la fisiología humana con mayor exactitud, lo que permite la evaluación de una gran cantidad de fármacos, la identificación de mecanismos específicos para humanos y el desarrollo de enfoques de medicina personalizada.⁸⁴⁸⁵ Maulana y colaboradores introdujeron un modelo en chip de cáncer de mama derivado de pacientes que permite el monitoreo en tiempo real de la actividad de las células T CAR y la prevención del síndrome de liberación de citocinas con un fármaco aprobado por la FDA.⁸⁶ En otro estudio, en el que se utilizaron muestras de pacientes y datos clínicos, se identificó el CD22 como marcador potencial para el desarrollo de la terapia con células T CAR en el cáncer de mama triple negativo, que, a pesar de los ensayos clínicos de terapia celular en curso, carece actualmente de tratamiento.⁸⁷⁸⁸

El interés por las terapias celulares adoptivas ha aumentado en la última década y sigue extendiéndose a diversos tipos de cáncer y otras enfermedades. Los recientes avances en las tecnologías de ingeniería, los modelos humanos in vitro y las terapias combinadas están mejorando el desarrollo de la terapia celular, ya que proporcionan plataformas robustas para estudiar los mecanismos de las enfermedades y las intervenciones terapéuticas, además de arrojar resultados más aplicables.

Más allá de las limitaciones técnicas, el uso de animales para estudiar la diabetes también plantea limitaciones biológicas significativas en relación con la anatomía, la fisiología y la vulnerabilidad a la enfermedad.⁹²⁹³ Por ejemplo, los ratones dependen principalmente del hígado para la homeostasis de la glucosa, mientras que en el caso de los humanos, el músculo esquelético también es crucial en el metabolismo de la glucosa.⁹⁴ Además, algunos modelos de ratones transgénicos de diabetes tipo 2 se basan en la deficiencia de leptina, que no contribuye de manera esencial a la diabetes en humanos.⁹⁵ Debido a la baja tasa de diabetes espontánea (solo el 2%), el modelo de rata LEW-iddm para diabetes tipo 1 requiere alteraciones compensatorias en la gama de células inmunológicas de la rata para desarrollar un perfil diabético, pero sigue sin replicar fielmente la condición humana.⁹⁶⁹⁷ Del mismo modo, el páncreas humano difiere del de los roedores en su arquitectura tisular y composición celular, así como en los mecanismos de regulación de la insulina.⁹⁸

Muchos fármacos desarrollados para tratar la diabetes tienen efectos secundarios adversos, como edemas, riesgo cardíaco y aumento de peso, y algunos fármacos han sido retirados del mercado.⁹⁹¹⁰⁰ Hallazgos recientes revelan importantes diferencias entre las personas con diabetes tipo 2 en cuanto a la patología, el entorno, el origen étnico y las respuestas al tratamiento,^101102103104 lo que evidencia por qué la heterogeneidad de esta enfermedad no puede reproducirse en animales. En consecuencia, los experimentos en animales no han dado lugar a resultados transferibles a los humano.¹⁰⁵¹⁰⁶

Dado que siguen identificándose diferencias entre especies, existe una clara necesidad de avanzar en la investigación sobre la diabetes mediante el uso de métodos basados en la biología humana que permitan cerrar la brecha entre los experimentos preclínicos y los ensayos clínicos, y descubrir nuevas formas de prevenir la progresión de la enfermedad.^107108109

Se han desarrollado numerosos modelos de órgano en chip para estudiar la resistencia a la insulina y la función glomerular de la nefropatía diabética, descubrir mecanismos biológicos y explorar oportunidades de tratamiento eficaces. Por ejemplo,un glomérulo en chip con células humanas permite a los investigadores evaluar el daño renal inducido por niveles altos de glucosa.¹¹⁰ En otro estudio, el glomérulo en chip imitó la respuesta renal humana in vivo a lesiones en pacientes expuestos a suero y agentes tóxicos, lo que proporcionó una herramienta valiosa para investigar el daño renal.¹¹¹ En otro modelo 3D, se utilizaron islotes de páncreas cadavéricos para hacer mediciones continuas de insulina, lo que constituye un modelo escalable para estudiar la diabetes y evaluar medicamentos.¹¹² El modelado in silico con datos de personas con diabetes también muestra resultados prometedores.^113114115 Por ejemplo, en un estudio clínico con personas sanas se probó un modelo diseñado para cuantificar la insulina plasmática endógena e inhalada después de una comida, que puede ayudar a estimar la biodisponibilidad y la farmacocinética de la insulina inhalada en humanos.¹¹⁶

Se están explorando muchos otros modelos humanos en 3D, como las células madre¹¹⁷¹¹⁸ y los islotes pancreáticos¹¹⁹¹²⁰ para el desarrollo de medicamentos y futuros trasplantes de órganos en personas con diabetes.^121122123 Estos enfoques innovadores, basados en células de pacientes, tienen el potencial de acelerar la investigación sobre la diabetes humana, ya que permiten investigar los mecanismos biológicos subyacentes a las complicaciones inducidas por esta enfermedad que no pueden reproducirse en experimentos en animales.¹²⁴¹²⁵

Dado que los humanos son los únicos primates que pueden contraer el VIH y desarrollar sida, en su lugar, los experimentadores infectan a los monos con el virus de la inmunodeficiencia de los simios (VIS), un virus exclusivo de los primates africanos. La homología genética entre el VIH y el VIS es solo del 55%, y el VIS es menos diverso genéticamente que el VIH.¹²⁶¹²⁷ Debido a las diferencias en las proteínas de superficie y otros marcadores moleculares, los anticuerpos que neutralizan el VIS no tienen efecto sobre el VIH y viceversa.¹²⁸ Es importante destacar que la dosis de VIS administrada a un primate no humano en un experimento suele ser muy superior a la cantidad típica de VIH-1 a la que se expone un humano durante la transmisión sexual.¹²⁹ A veces, los experimentadores utilizan una mezcla diseñada de VIS/VIH. De acuerdo con Mark Girard, investigador en esta área, “[h]ay que darse cuenta de que todavía no sabemos cómo se compara el modelo del VIS o el VISH con la infección de VIH en humanos. Extrapolar los resultados de protección de la vacuna en estudios en primates no humanos a la eficacia en seres humanos puede ser engañoso”.¹³⁰

Incluso aquellos que usan primates no humanos como modelos del VIH han admitido que estos animales “no permiten realizar pruebas directas de vacunas contra el VIH” y que “debido a la complejidad y las limitaciones de los modelos de primates no humanos, sigue siendo difícil extrapolar datos de estos modelos para desarrollar vacunas contra el VIH”.¹³¹ Los experimentadores han desarrollado decenas de vacunas potenciales en monos, pero todas han fracasado en los ensayos en humanos.¹³² Al menos dos ensayos clínicos han resultado en un aumento de la probabilidad de infección por VIH en humanos.¹³³¹³⁴ Tras uno de los ensayos fallidos de vacunas, Anthony Fauci, exdirector del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de EE. UU., reconoció que los resultados positivos originales de un estudio en macacos “podrían ser una casualidad”.¹³⁵

De acuerdo con científicos que trabajan en esta área, “[l]os modelos animales existentes que predicen las traslaciones clínicas son simplistas, extremadamente reduccionistas y, por lo tanto, no son adecuados” y esto se ve reflejado en el fracaso de los ensayos clínicos, que además de “centrar la atención en la selección temprana de objetivos/generación de candidatos potenciales… cuestiona la idoneidad de los modelos animales actuales en términos de su congruencia con los hallazgos en huéspedes humanos y su extrapolación”¹³⁶ a dichos huéspedes. 

Debido a los numerosos fracasos en la investigación sobre el VIH/sida en primates no humanos, los experimentadores han migrado al uso de ratones, una especie aún más distante genéticamente de los humanos. El modelo de ratón “humanizado” para la investigación del VIH/sida es un ratón repoblado parcialmente con células inmunitarias humanas que permiten infectar al animal con el VIH-1. Sin embargo, los ratones humanizados infectados tienen una longevidad limitada y conservan partes de su sistema inmunitario, lo que “complica las interpretaciones de la respuesta inmunitaria”.¹³⁷ No es sorprendente que el uso de ratones humanizados tampoco haya generado resultados útiles para el tratamiento clínico del VIH/sida.

Al considerar las diferencias entre un entorno de laboratorio y la sociedad humana, está claro que los experimentos en animales nunca captarán la complejidad de esta enfermedad. Las ratas y los ratones usados en los experimentos se mantienen en condiciones en las que los patógenos primarios son los que se encuentran en sus heces, y los cofactores que pueden estar presentes en los pacientes humanos, como otras infecciones microbianas, están ausentes. Esta falta de cofactores altera de manera significativa la adquisición y la progresión del virus.¹³⁸ Por otra parte, se ha descubierto que los primates no humanos usados en la investigación del VIH albergan infecciones como la coccidioidomicosis, que constituyen variables de confusión y comprometen los resultados de los estudios sobre el VIH.¹³⁹

Los científicos admiten que, después de realizar costosos y poco fiables experimentos en animales, aún hacen falta datos en humanos para determinar si un medicamento es apto para el ámbito clínico. Los miembros del Programa Militar de Investigación sobre el VIH de EE. UU. señalaron que, “al parecer, los ensayos clínicos en humanos siguen siendo la única forma fiable de determinar si una vacuna candidata contra el VIH tendrá actividad o eficacia en humanos”,¹⁴⁰ algo que ya en 2007 el editor asociado de The BMJ señalaba: “[c]uando se trata de probar vacunas contra el VIH, solo servirá hacerlo en humanos”.¹⁴¹ Los investigadores reconocen que se necesitan modelos humanos in vitro capaces de replicar esta enfermedad humana y desarrollar tratamientos.¹⁴²

Entre las investigaciones recientes sin animales sobre el VIH se incluyen simulaciones interactivas de dinámica molecular para predecir cómo se unirán las moléculas de fármacos a las proteínas del VIH,^143144145146 técnicas novedosas de diagnóstico por imágenes que revelan aspectos previamente desconocidos de la estructura del VIH y abren la posibilidad a nuevas terapias,¹⁴⁷ y análisis bioinformáticos de muestras de individuos con viremia y células infectadasin vitro de donantes sanos para generar un atlas de fenotipos celulares susceptibles al VIH.¹⁴⁸ Además, los análisis multiómicos unicelulares de muestras de donantes sanos y aquellos infectados con VIH han revelado diferencias en las poblaciones de células T, la expresión de proteínas y la expresión de glicanos que podrían ser determinantes en el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas dirigidas al sistema inmunitario.^149150151

Científicos de todo el mundo han estado estudiando las células inmunitarias de individuos llamados “controladores del VIH”, que pueden infectarse con el VIH, pero pueden controlar la propagación del virus sin requerir intervención terapéutica.^{152153154155156} La esperanza es que las células inmunitarias de los controladores del VIH puedan transferirse a personas infectadas con VIH para ayudarlas a combatir el virus. Esta prometedora investigación es específica para los humanos y requiere métodos basados en la biología humana.¹⁵⁷

Las diferencias fisiológicas y celulares clave entre los tejidos humanos y los de los ratones revelan la inadecuación de estos últimos como sustitutos experimentales humanos y deberían descalificar su uso en experimentos.¹⁶⁰¹⁶¹ Por ejemplo, los ratones tienen células T epidérmicas dendríticas únicas con funciones sensoriales inexistentes en humanos.¹⁶² Además, la composición de las células inmunitarias en la sangre humana (55-70% de neutrófilos y 20-40% de linfocitos)¹⁶³ es diferente a la de los ratones usados en experimentos (20-30% de neutrófilos y 70-80% de linfocitos),¹⁶⁴ lo que afecta los mecanismos de defensa inmunitaria específicos de cada especie.¹⁶⁵¹⁶⁶ Estas diferencias tienen sentido dado que los humanos tenemos una esperanza de vida mayor⁸ y “no vivimos con la cabeza a media pulgada del suelo”.¹⁶⁷

Los ratones tienen una composición genética única que contribuye a sus diferencias fenotípicas con los humanos, como la falta de expresión del antígeno leucocitario humano de clase II en los linfocitos T y la distinta activación de estas células durante la respuesta inmunitaria.¹⁶⁸ Estas especificidades inmunitarias, junto con las modificaciones epigenéticas exclusivas de los ratones, dificultan la traslación de datos y hacen que las comparaciones entre ratones y humanos sean poco realistas y arriesgadas.¹⁶⁹¹⁷⁰ Por ejemplo, una deficiencia de moléculas CD28 causa una disfunción inmunitaria grave en ratones, mientras que los humanos con esta deficiencia permanecen sanos.¹⁷¹ Debido, en parte, a las diferencias en la expresión de CD28 entre especies, los ensayos clínicos con fialuridina causaron insuficiencia de órganos en humanos que tomaron solo 1/500^avo de la dosis que se había considerado segura en las pruebas preclínicas en animales.¹⁷²

El sistema inmunitario de los ratones también se ve alterado por las condiciones desoladas y controladas de confinamiento en los laboratorios, a las cuales se adapta su microbioma intestinal,¹⁷³ que es distinto al de los ratones silvestres y aún más divergente del de los humanos.¹⁷⁴ Un estudio que analizó más de 1900 genomas de ratón encontró que los humanos y los ratones solo tienen en común el 2% de las especies de bacterias intestinales.¹⁷⁵ El proceso de reproducción utilizado para generar cepas específicas de ratones con variaciones genéticas también hace que sean más susceptibles a los patógenos humanos que los humanos mismos, lo que añade otro punto de discrepancia.¹⁷⁶¹⁷⁷ Los ratones confinados en laboratorios no representan la variabilidad genética que se encuentra entre los humanos o entre los individuos de su propia especie en condiciones silvestres.¹⁷⁸¹⁷⁹ A pesar de estas numerosas y evidentes desventajas, los ratones siguen siendo usados para la investigación en inmunología.

Los métodos basados en la biología humana para la investigación en esta área están avanzando a un ritmo lento, pero con resultados prometedores. Las grandes bases de datos y la biología computacional (proteómica, metabolómica y datos clínicos), integradas con novedosos modelos tridimensionales, pueden superar la brecha existente en la ciencia traslacional y aprovechar los enfoques personalizados.^180181182183 Se están usando muestras humanas, por ejemplo, de médula ósea,¹⁸⁴ ganglios linfáticos,¹⁸⁵ amígdalas,¹⁸⁶ e hígado,¹⁸⁷ para generar organoides derivados de pacientes que permitan explorar los mecanismos del sistema inmunitario y evaluar hipótesis en diferentes contextos.

De acuerdo con un análisis de los modelos inmunocompetentes de enfermedades cutáneas humanas, el fracaso de los experimentos en animales para traducirse en tratamientos eficaces para enfermedades como la fibrosis, la psoriasis, el cáncer, la alergia de contacto y las enfermedades autoinmunes se debe, en parte, a la naturaleza inmunitaria de estas afecciones. Los autores de este análisis afirman que los cocultivos, los sistemas de organotipos tridimensionales y la tecnología de órganos en chip “permitirán crear modelos humanos complejos y bien controlados que proporcionarán datos minuciosos y confiables y constituirán una solución adecuada para el proceso de desarrollo de medicamentos”.¹⁸⁸

Los ratones son los animales más usados en la investigación de la septicemia, no porque sean buenos modelos de esta enfermedad en los humanos, sino porque abundan, son baratos, pequeños y dóciles.¹⁹³ La dificultad para extrapolar de forma confiable los resultados de los ratones a los humanos es considerada una de las principales causas del fracaso de prácticamente todos los ensayos de tratamientos contra la septicemia en humanos.

En 2013, la revista Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America publicó un importante estudio que tomó 10 años en desarrollarse y contó con la colaboración de 39 investigadores de varias instituciones, incluidas la Universidad de Stanford y la Escuela de Medicina de Harvard. El estudio comparó los datos de cientos de pacientes humanos con los resultados de experimentos en animales y demostró que las respuestas genéticas de humanos y ratones a enfermedades inflamatorias graves como la septicemia, las quemaduras y los traumatismos son diferentes.¹⁹⁴

En un artículo sobre estos resultados, Francis Collins, exdirector de los NIH, lamentó el tiempo y los recursos dedicados al desarrollo de 150 fármacos que trataron con éxito la septicemia en ratones, pero fracasaron en los ensayos clínicos en humanos, y calificó este desastre como “una pérdida desgarradora de décadas de investigación y miles de millones de dólares”.¹⁹⁵ El artículo señala que, en los humanos, muchos de los mismos genes participan en el proceso de recuperación ante la septicemia, las quemaduras y los traumatismos, pero que era “casi al azar” qué genes murinos podrían coincidir con estos perfiles. Collins lo explica así:

Sin embargo, parece que los ratones usan diferentes conjuntos de genes para enfrentar los traumatismos, las quemaduras y las toxinas bacterianas. Cuando los autores compararon la actividad de los genes humanos relacionados con la septicemia, los traumatismos y las quemaduras con la de los genes equivalentes en ratones, se observó muy poca coincidencia. No es de extrañar que los medicamentos diseñados para los ratones fracasaran en humanos: en efecto, ¡trataban enfermedades diferentes!¹⁹⁶

Incluso antes de este emblemático estudio, las críticas a los modelos murinos se habían documentado en más de 20 artículos científicos. Los ratones usados en los experimentos de septicemia son jóvenes, endogámicos, de la misma edad y peso y viven en entornos sin gérmenes. Por el contrario, son principalmente los lactantes y ancianos, que viven en una variedad de entornos no esterilizados e impredecibles, quienes padecen septicemia.¹⁹⁷¹⁹⁸ Cuando los experimentadores inducen la enfermedad en ratones, la aparición de los síntomas se produce en cuestión de horas o días, mientras que en los seres humanos los síntomas aparecen en cuestión de días o semanas. A los ratones no suele proporcionárseles el tratamiento de apoyo que reciben los pacientes humanos, como fluidos, vasopresores y respiradores.¹⁹⁹ A diferencia de los humanos, a los ratones rara vez se les administran analgésicos,²⁰⁰ otra diferencia que socava datos de valor ya cuestionable, pues el dolor afecta otros procesos fisiológicos.

El método de referencia usado por los experimentadores para inducir la septicemia en ratones es abrir el abdomen del animal, perforar sus intestinos con una aguja y cerrar la incisión, lo que se conoce como ligadura cecal y punción. Sin embargo, las respuestas de los ratones a este procedimiento varían en función de la edad, el sexo, la cepa, el tamaño de la incisión y la aguja, así como del lugar donde se realiza el experimento, lo que hace que los resultados sean incomparables entre laboratorios.²⁰¹ Además, el procedimiento causa un absceso, cuyos efectos pueden enmascarar la septicemia o ser enmascarados por los efectos de esta enfermedad.²⁰² Esto significa que una intervención que parece tratar la septicemia puede ser beneficiosa solo por sus efectos sobre el absceso.

También se han usado ratas, perros, gatos, cerdos, ovejas, conejos, caballos y primates no humanos, incluidos babuinos y macacos, en los experimentos de septicemia. Ninguna de estas especies logra replicar todas las características fisiológicas de la enfermedad en humanos. Las respuestas de la presión arterial pulmonar en cerdos y ovejas difieren de las de los humanos, por lo que este aspecto de la septicemia no puede compararse entre estas especies.²⁰³ Además, los babuinos y los ratones son menos sensibles a una bacteria usada habitualmente para inducir la septicemia en entornos experimentales.²⁰⁴ Un estudio reciente encontró que los macacos Rhesus y los babuinos difieren notablemente de los humanos en su respuesta inmunitaria innata a los patógenos.²⁰⁵

Un informe publicado en 2019 por el grupo de trabajo sobre septicemia del Consejo Consultivo Nacional de Ciencias Médicas Generales de EE. UU. (NAGMSC) señala que “[a] pesar de décadas de estudio intensivo de los mecanismos subyacentes de esta afección, no ha surgido un fármaco nuevo ni una tecnología de diagnóstico significativamente nueva. Docenas de ensayos prospectivos de agentes o estrategias dirigidos a la base inflamatoria de la septicemia han fracasado”.¹⁶ El informe recomendó que el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales de EE. UU. (NIGMS), que forma parte de los NIH, “reequilibrara” su portafolio de financiación para la investigación en septicemia para “incluir un enfoque más clínico”.²⁰⁶ Tras el informe, el NIGMS indicó su intención de apoyar investigaciones sobre sepsis que “usen enfoques nuevos y emergentes, como la informática clínica, los análisis computarizados, el modelado predictivo en pacientes y nuevas aplicaciones de técnicas bioanalíticas de alta resolución y gran capacidad a materiales obtenidos de pacientes sépticos”, y señaló que el apoyo a “estudios que usen modelos de roedores para la septicemia” es una “prioridad baja”.²⁰⁷ En la Conferencia Anual de la Sociedad de Shock de 2024, el NIGMS anunció que “no estaba dispuesto” a financiar proyectos en los que se propusiera el uso de modelos murinos de la septicemia humana y recomendó que, en adelante, se empleen métodos de investigación sin animales.²⁰⁸

En 2015, un grupo de trabajo de expertos formado por veterinarios, zootécnicos y científicos publicó un informe sobre la aplicación de las 3R (reemplazo, reducción y refinamiento del uso de animales) en la investigación sobre septicemia.²⁰⁹ El grupo identificó varios métodos que podrían usarse en lugar de los experimentos en animales, como los modelos de cultivo celular in vitro para estudiar los mecanismos de la septicemia, la biología de sistemas y computacional para exponer los procesos inflamatorios que ocurren en esta enfermedad, los modelos de cultivo celular tridimensionales para explorar la progresión de la enfermedad humana y los mecanismos infecciosos, los modelos humanos sintéticos para recrear tipos de células y tejidos relacionados con la septicemia, y la información genómica humana para comprender cómo esta condición afecta a los individuos de manera diferente y qué grupos pueden tener mayor riesgo. De acuerdo con los autores del reporte, la información genómica “complementará o incluso sustituirá la necesidad de modelos murinos en el descubrimiento de enfermedades y el desarrollo de medicamentos”.²¹⁰

Los siguientes son ejemplos de avances recientes en la investigación en septicemia relevante para los humanos: 

• Científicos japoneses usaron organoides hepáticos derivados de hiPSC para modelar los eventos patológicos de la disfunción hepática asociada a la septicemia y la recuperación tras la infección.²¹¹
• Un equipo de ingenieros, médicos e investigadores de la Universidad de Temple identificó una asociación entre los tipos de neutrófilos y la gravedad de la septicemia en un modelo de pulmón humano en chip, que puede utilizarse para determinar la intervención terapéutica adecuada en función de la gravedad de la enfermedad.²¹²
• Investigadores y médicos en China crearon un dispositivo microfluídico de seis unidades que analiza exhaustivamente la actividad de los glóbulos blancos de pacientes con septicemia para determinar la progresión y la gravedad de la enfermedad.²¹³
• Científicos y médicos del Hospital General de Massachusetts diseñaron un dispositivo microfluídico para detectar con precisión, a través de una gota de sangre, un biomarcador de la fisiopatología de la septicemia y mejorar el seguimiento de la enfermedad.²¹⁴
• Dado que la detección precoz de la septicemia es probablemente el factor más importante para reducir la mortalidad por esta afección,²¹⁵ investigadores de todo el mundo están explorando varias herramientas de inteligencia artificial y aprendizaje automático para apoyar la predicción y el diagnóstico tempranos de esta enfermedad.^{216217218219220221222223224}

Las diferencias cruciales de los animales no humanos los hacen modelos inadecuados para estudiar las enfermedades GI humanas. Las dos especies más usadas en estos experimentos son las ratas y los cerdos.²²⁸ Ambas tienen tractos gastrointestinales anatómicamente distintos al de los humanos. Por ejemplo, el yeyuno constituye el 90% del intestino delgado de la rata, pero solo el 38% del intestino delgado humano.²²⁹ Las ratas carecen de colon sigmoide, vesícula biliar y conductos císticos, mientras que el colon de los cerdos es más grande que el de los humanos.^230231232 Además de las diferencias anatómicas, existen disparidades conductuales: las ratas suelen consumir porciones pequeñas con frecuencia, mientras que los humanos comen porciones más abundantes con menos frecuencia.²³³ Los cerdos, por su parte, consumen más comida en relación con su peso corporal que los humanos.²³⁴

Las condiciones de laboratorio pueden influir aún más en el estudio de las enfermedades GI. Un estudio publicado en 2024 encontró que la temperatura a la que se confinan los ratones en los laboratorios puede afectar significativamente su motilidad intestinal y microbiota.²³⁵ La procedencia de los animales también puede causar variaciones en los microbiomas intestinales debido a distintos factores ambientales.²³⁶ Las diferencias en los microbiomas propios de cada especie también influyen: los cerdos tienen poco Bifidobacterium, una especie importante en el intestino humano.²³⁷ Dado el papel de la microbiota intestinal en la respuesta inmunitaria, estas diferencias pueden afectar significativamente los resultados de los experimentos.²³⁸

Los modelos animales de afecciones GI humanas son criticados por su escaso valor predictivo sobre los resultados de la enfermedad y la eficacia clínica en humanos, especialmente en el caso de afecciones como el síndrome del intestino irritable (SII) y las enfermedades del intestino irritable (EII), cuya patogénesis sigue sin comprenderse del todo.²³⁹

El SII es un trastorno crónico que afecta el tracto gastrointestinal inferior. La prevalencia de esta enfermedad en América Latina es del 15,4% y sus síntomas incluyen dolor y distensión abdominal, evacuación incompleta y estreñimiento, entre otros.²⁴⁰ Aunque la causa exacta del SII sigue sin estar clara, se cree que implica una combinación de factores físicos y psicológicos, especialmente estrés y ansiedad,²⁴¹ que no pueden reproducirse fielmente en modelos no humanos.

El desarrollo de modelos animales del SII suele implicar el sometimiento de los animales a estrés durante su desarrollo temprano.²⁴² Estos modelos tienen limitaciones significativas, como la incapacidad de replicar el estreñimiento o las respuestas intestinales mixtas de los pacientes humanos. Además, las personas con SII suelen presentar trastornos superpuestos, como síndrome de dolor vesical, dolor pélvico crónico, ansiedad y depresión, ninguno de los cuales se modela en experimentos en animales. Los cambios de comportamiento, como la ansiedad o la depresión, son difíciles, si no imposibles, de medir en animales. En la mayoría de los experimentos se usan animales machos, a pesar de que el SII se diagnostica más comúnmente en las mujeres. Además, el dolor abdominal, principal síntoma del SII, no puede evaluarse con precisión en animales, ya que no existe un fenotipo específico del dolor visceral que padecen los humanos. Estas deficiencias hacen que los experimentos del SII en animales sean inadecuados para comprender la fisiopatología de esta condición y desarrollar tratamientos eficaces.²⁴³

Las EII, que incluyen la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, son afecciones inflamatorias crónicas que suelen afectar a los intestinos grueso y delgado. En América Latina, la incidencia y la prevalencia de las EII han venido aumentando de manera constante.²⁴⁴ En EE. UU., las EII afectan a entre dos y tres millones de personas,²⁴⁵ que sufren hemorragias rectales, diarrea grave, dolor abdominal, fiebre y pérdida de peso. Se cree que las causas de las EII son una combinación de factores genéticos, inmunitarios, microbianos y ambientales, aunque los mecanismos precisos no se conocen del todo.²⁴⁶

En la investigación de las EII, se induce la colitis mediante la administración de sustancias irritantes o se usan ratones modificados genéticamente. Sin embargo, la reproducibilidad sigue siendo un problema importante. Diversas cepas de ratones muestran distintas susceptibilidades a la colitis inducida con sustancias químicas, y las diferencias en el microbioma entre cepas o proveedores también pueden influir en el desarrollo de la enfermedad en ratones modificados genéticamente. Dado que tanto los factores genéticos como los ambientales contribuyen a las EII, un modelo animal que carezca de estas características humanas específicas no puede reproducir eficazmente estas enfermedades. Por ejemplo, los ratones modificados genéticamente suelen crearse mediante la mutación de un único gen, pero las EII humanas son poligénicas.²⁴⁷ Además, la colitis inducida químicamente en ratones suele causar lesiones agudas en unos pocos días, mientras que las EII humanas se desarrollan durante años.²⁴⁸

Un ejemplo clave de las limitaciones de los modelos animales es la inhibición de la IL-17, que trata eficazmente la colitis en ratones, pero ha fracasado en pacientes con enfermedad de Crohn, incluso empeorando la afección en algunas ocasiones.²⁴⁹²⁵⁰ Un análisis publicado en 2019 concluyó que “aunque existen muchos modelos in vivo de EII, ninguno predice adecuadamente la respuesta a los tratamientos”.²⁵¹ El fracaso de la inhibición de la IL-17 en los ensayos clínicos ilustra cómo un tratamiento que funciona en modelos animales puede fallar en humanos. Por el contrario, algunos tratamientos prometedores para las EII en pacientes humanos han fracasado en modelos de ratón.²⁵²²⁵³

Dadas estas limitaciones, está claro que ningún modelo animal puede reproducir con exactitud los trastornos GI humanos. Estas afecciones están atravesadas por una compleja interacción de factores ambientales, genéticos y microbianos que no pueden captarse por completo en modelos animales inducidos artificialmente. Por lo tanto, es crucial dar prioridad a los métodos de investigación relevantes para los humanos, como los organoides, los dispositivos microfluídicos y los órganos en chip. Los siguientes son algunos de los avances recientes en esta área:

• Ingenieros biológicos del Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT) desarrollaron un modelo humano multiorgánico de colitis ulcerosa para estudiar su impacto en el eje intestino-hígado-sistema inmunológico.²⁵⁴
• En el Reino Unido, un equipo de científicos usó un enfoque multiómico para identificar una nueva vía biológica relacionada con las EII y halló que el gen ETS2 está vinculado a un mayor riesgo de EII.²⁵⁵
• Un grupo de investigadores y médicos de Misuri y Carolina del Norte creó un intestino neonatal en chip para estudiar la enterocolitis necrosante, una enfermedad gastrointestinal mortal que afecta a los bebés prematuros. El grupo demostró con éxito que este modelo puede recapitular la patología de la enfermedad, y planea usarlo para probar posibles tratamientos.²⁵⁶
• En Boston, médicos y científicos obtuvieron biopsias y muestras de sangre y heces de pacientes de varios hospitales para crear un perfil molecular longitudinal de sus microbiomas. A través de un enfoque multiómico, identificaron factores microbianos, bioquímicos y del huésped involucrados en la desregulación inducida por la EII.²⁵⁷
• Investigadores y médicos en Houston usaron organoides intestinales derivados de pacientes para explorar la relación entre la disfunción de los telómeros y las EII, lo que sugiere que abordar la disfunción telomérica podría ser una estrategia terapéutica.²⁵⁸

Las diferencias anatómicas y fisiológicas entre los sistemas gastrointestinales de los humanos y los no humanos, sumadas a la inducción artificial de enfermedades GI en animales, dificultan la obtención de resultados confiables en los estudios. Asimismo, muchos de estos métodos de inducción implican procedimientos invasivos y dolorosos que causan angustia en los animales antes de ser asesinados.^{259260261262263} Dado que los modelos animales de enfermedades GI no reflejan de forma confiable la patología humana y contribuyen al sufrimiento animal, resulta imprescindible hacer la transición hacia los diversos métodos sin animales que usan tejidos humanos o pacientes voluntarios.

La metilprednisolona, un tratamiento de uso habitual para la LME aguda, ha generado resultados inconsistentes en modelos animales. Una revisión sistemática que examinó 62 estudios de este medicamento en una amplia variedad de especies, desde roedores hasta monos, encontró que el 34% de los estudios reportó resultados beneficiosos, el 58% no encontró ningún efecto y el 8% tuvo resultados mixtos.²⁶⁶

Las ratas son especialmente inadecuadas para la investigación de la reparación o regeneración nerviosa, y su uso implica tres grandes problemas: (1) en la actualidad, la mayoría de los datos sobre regeneración nerviosa se produce en ratas, lo que puede sesgar los resultados del tratamiento y llevar a una evaluación inadecuada de los riesgos y beneficios; (2) la rata es un modelo particularmente deficiente para la reparación de defectos de brecha críticos en humanos debido tanto a su pequeño tamaño como a su perfil neurobiológico regenerativo específico de la especie; y (3) la translación de la rata al ser humano ha demostrado no ser confiable para la regeneración nerviosa, al igual que para muchas otras aplicaciones.²⁶⁷

Las inconsistencias entre los modelos animales y el contexto clínico son significativas²⁶⁸ e incluyen lo siguiente:  (1) animales sanos frente a pacientes enfermos; (2) brechas cortas frente a largas (la necesidad clínica de reparaciones de grandes brechas, mientras que el 90% de los estudios in vivo se realizan en ratas y conejos donde las longitudes de las brechas suelen ser ≤3 cm); (3) modelos animales que casi siempre emplean autoinjertos sensitivo-motores mixtos para reparar defectos mixtos, frente a reparaciones clínicas que casi siempre implican autoinjertos sensitivos (normalmente nervio sural) para reparar defectos mixtos; (4) zonas anatómicas protegidas en modelos animales, frente a reparaciones que, a menudo, deben atravesar articulaciones en humanos; y (5) cepas animales y edades altamente homogéneas y endogámicas, frente a poblaciones de pacientes y edades diversas: es bien sabido que los modelos animales no imitan la condición humana en cuanto a la uniformidad de los sujetos animales usados.²⁶⁹

Para inducir una lesión medular en modelos animales, los experimentadores aplican fuerza física directamente sobre la médula espinal. Existen muchos métodos diferentes, como la contusión, que consiste en desplazar la médula espinal dejándole caer un peso, o la separación por tracción, en la que se aplica fuerza para estirar la médula espinal. Independientemente del método usado, lograr consistencia y reproducibilidad es un reto debido a la imposibilidad de reproducir la misma lesión medular cada vez que se realiza el procedimiento. Por ejemplo, en las lesiones inducidas por contusión, la variabilidad puede surgir del rebote de la varilla después de golpear la médula espinal, lo que puede causar múltiples impactos.²⁷⁰

Además de los problemas de consistencia, muchos de estos modelos no reflejan con exactitud los mecanismos de la LME en humanos. Un modelo de compresión creado con fórceps no reproduce el impacto agudo que se observa en la mayoría de las lesiones medulares humanas, y los dispositivos usados para el modelo de separación por tracción suelen inducir lesiones muy lentamente para emular las lesiones humanas. La LME inducida químicamente se emplea para estudiar las lesiones secundarias asociadas a la LME y suele implicar la inyección o aplicación de un producto químico tóxico en la zona de interés. Sin embargo, uno de los desafíos de este método es lograr la administración precisa de la sustancia química en la región correcta de la columna vertebral.²⁷¹

Los ingenieros biomédicos han observado que los experimentadores “son incapaces de imitar realmente las lesiones neurales humanas en modelos animales debido a las grandes diferencias anatómicas, funcionales, moleculares, inmunológicas y patológicas entre los humanos y los animales estudiados con frecuencia”.²⁷² Los métodos relevantes para los humanos pueden superar estas limitaciones y deberían ser el foco de la investigación.  

Diversos grupos han examinado métodos relevantes para los humanos para estudiar las lesiones y la regeneración nerviosas, como organoides humanos, dispositivos microfluídicos, moldes para andamiajes de tejidos humanos diseñados, bioimpresión y otros usos in vitro de células humanas. Los modelos ex vivo, como los que usan estructuras de diseño tridimensional, biorreactores, neuroesferas y organoides, permiten realizar estudios más controlados sobre parámetros específicos que los experimentos en animales.²⁷³ La bioimpresión puede usar biotintas que contienen células y materiales humanos para construir modelos de tejidos heterogéneos en un solo paso y con gran consistencia,²⁷⁴ un aspecto de la investigación sobre la regeneración nerviosa que ha estado especialmente ausente en los modelos animales.²⁷⁵

Ingenieros e investigadores del Centro Médico de la Universidad de Pittsburgh y de la Universidad Carnegie Mellon han imitado traumatismos craneoencefálicos (TCE) leves y moderados en organoides cerebrales humanos. Su estudio permitió identificar importantes repercusiones genéticas del TCE en el cerebro que pueden usarse para diagnosticar la enfermedad y crear tratamientos personalizados.²⁷⁶ También se han creado organoides de médula espinal humana que muestran actividad neuronal funcional y son prometedores para investigar terapias para la LME.²⁷⁷

Los dispositivos microfluídicos son “adaptables para modelar una amplia gama de lesiones” y proporcionan ventajas sobre los experimentos tradicionales in vivo e in vitro, ya que “permiten a los investigadores (1) examinar el efecto de la lesión en componentes neuronales específicos, (2) aislar mediante fluidos las regiones neuronales para examinar efectos específicos en componentes subcelulares y (3) crear de forma reproducible una variedad de lesiones para modelar el TCE y la LME”.²⁷⁸ Por ejemplo, las plataformas de cerebro en chip ofrecen una vía prometedora para la medicina personalizada, ya que las propias células de un paciente pueden usarse para crear un dispositivo a medida que permita investigar opciones de tratamiento.²⁷⁹ Los axones en chip pueden servir para modelar lesiones axonales difusas, lo que permite hacer seguimiento a los cambios intracelulares inmediatamente después de la lesión y ofrece una plataforma para evaluar tratamientos.²⁸⁰ Estos sistemas tienen ventajas en precisión, escalabilidad y costo-efectividad en comparación con los cultivos celulares tradicionales o los experimentos en animales y están disponibles en el mercado para la investigación en medicina regenerativa neuronal.²⁸¹

Todas estas enfermedades son específicas de los humanos y no ocurren de forma natural en otros animales. No se ha desarrollado ningún modelo animal que sintetice todos los aspectos de una enfermedad neurodegenerativa en particular.²⁸² En cuanto a la investigación de la EA, la tasa de fracaso clínico de los nuevos fármacos se estimó por última vez en un 99,6%²⁸³²⁸⁴ y los recientes medicamentos monoclonales aprobados para la EA son problemáticos debido a sus efectos adversos y cuestionable eficacia.²⁸⁵²⁸⁶

Un análisis bioinformático que comparó las firmas transcripcionales de la EA, la EP, la EH y la ELA humanas con modelos de ratón de estas enfermedades concluyó lo siguiente: 

[L]a mayoría de los modelos de ratón disponibles para enfermedades neurodegenerativas no logra recapitular las alteraciones transcripcionales más destacadas de la neurodegeneración humana e incluso los mejores modelos disponibles muestran diferencias significativas y reproducibles en comparación con la neurodegeneración humana. Aunque fueron varias las razones del mal desempeño transcripcional de los modelos de ratón, el común denominador fue el fracaso de [estos] modelos… a la hora de mostrar la variedad y gravedad de los diversos defectos observados en la neurodegeneración humana.²⁸⁷

Estas discrepancias moleculares ponen de manifiesto los métodos artificiales usados para crear los modelos animales. A menudo, se causan lesiones físicas o químicas y se administran toxinas de forma sistémica. Estos métodos constituyen factores estresantes agudos, no procesos degenerativos a largo plazo y, por lo tanto, desencadenan respuestas en los animales que no se observan en los pacientes humanos. La naturaleza aguda e inmediata de ciertos modelos de enfermedad, como los modelos animales 6-OHDA y MPTP de la EP y el modelo animal 3-NP de la EH, no logran captar la naturaleza progresiva de los trastornos que pretenden imitar. Además, los experimentadores suelen usar animales jóvenes para “modelar” enfermedades asociadas al envejecimiento,²⁸⁸ lo que minimiza aún más su relevancia. Por ejemplo, “[l]os modelos de ratón de EA utilizados comúnmente, como el 5xFAD, muestran depósitos de amiloide a partir de los 2 a 4 meses de edad… Esta acumulación precoz puede traducirse en depósitos de Aβ en humanos de 4 a 8 años, un escenario que no se encuentra ni siquiera en los casos más agresivos”²⁸⁹ de EA.

Los modelos de ratones modificados genéticamente presentan fenotipos patológicos y conductuales inconsistentes, en parte debido a variaciones en los transgenes usados, inconsistencias en la inserción y la expresión de los transgenes y diferencias en los antecedentes  genéticos de los ratones.²⁹⁰ Hasta 2024, se habían desarrollado 210 modelos transgénicos de roedores para estudiar la EA.²⁹¹ Un análisis sobre la relevancia y la validez traslacional de los modelos de ratón describió las siguientes deficiencias:

Algunos modelos transgénicos pueden presentar un fenotipo de enfermedad muy agresivo en comparación con la forma humana de la enfermedad… mientras que otros no demuestran aspectos de pérdida y disfunción neuronales… Resulta preocupante, además, el hecho de que los modelos murinos no suelen mostrar una pérdida neuronal significativa, incluso en presencia de depósitos de amiloides, y generan péptidos amiloides diferentes a los que se encuentran en el cerebro humano… En algunos casos, las fallas encontradas en los modelos animales transgénicos reflejan el hecho de que se basan en hipótesis y constructos usados para responderlas que son intrínsecamente erróneos; en otros casos, reflejan la falta de cuidado de los investigadores para garantizar las mejores prácticas en la reproducción y el uso de estos modelos. A pesar de sus limitaciones, estos modelos defectuosos han sido ampliamente adoptados y su relevancia se ha sobreestimado ante la ausencia de alternativas viables. Su validez solo se menciona superficialmente, mientras se consolidan como práctica habitual y se perpetúan, lo que ha conducido al área [de investigación] a un callejón sin salida.²⁹²

Las diferencias genéticas fundamentales dificultan aún más la traslación. Por ejemplo, “los modelos knock-in requieren la presencia de múltiples mutaciones de proteína precursora amiloide (APP) que no se encuentran en humanos”, la proteína T (o tau) murina difiere estructuralmente de la proteína T humana y “las sustituciones de aminoácidos clave hacen que la Aβ murina sea menos propensa a la agregación en comparación con su homóloga humana”.²⁹³ Estas diferencias hacen que los modelos animales de enfermedades neurodegenerativas sean engañosos y generen una pérdida de tiempo valioso: en el caso de un objetivo genético para la investigación de la EA previamente identificado como sobreexpresado  en modelos de ratón, como era de esperar, no se encontró sobreexpresado en humanos en un reciente estudio post mortem.²⁹⁴  Para la EP, los estudios en primates no humanos no “constituyen una modalidad científica válida para comprender completamente la EP ni para desarrollar  futuras estrategias terapéuticas de neuromodulación”.²⁹⁵

Como en gran parte de la investigación biomédica, los animales sufren enormemente cuando se usan para imitar enfermedades neurodegenerativas. En un análisis de las investigaciones publicadas sobre modelos animales de la EH, 51 estudios hacían referencia a experimentos “en los que se esperaba que los animales desarrollaran déficits motores tan graves que tendrían dificultades para comer y beber con normalidad”.²⁹⁶ Sin embargo, solo en tres de estos estudios se adaptó el área de confinamiento de los animales para facilitar la ingesta de comida y agua. El análisis concluyó que los experimentadores no están cumpliendo los principios de las 3R y ponen en peligro no solo el bienestar de los animales, sino la relevancia de sus estudios para la EH.²⁹⁷

Dadas las fallas de los experimentos en animales, la comunidad científica y las instancias decisorias han venido reconociendo la necesidad de contar con estrategias de investigación relevantes para los humanos. Tras una revisión de la investigación sobre la EA, un panel interdisciplinario recomendó reasignar la financiación previamente destinada a estudios en animales a técnicas más prometedoras, como los modelos de hiPSC derivadas de pacientes, la tecnología “ómica” (genómica, proteómica, etc.), los modelos in silico, la neuroimagen y los estudios epidemiológicos.²⁹⁸

Estos son algunos ejemplos de investigación de vanguardia y relevante para los humanos sobre enfermedades neurodegenerativas: 

• Un equipo del Hospital Brigham and Women diferenció hiPSC en neuronas que desarrollan rápidamente inclusiones proteicas que imitan las que se encuentran en los cerebros de individuos que murieron con inclusionopatías. Con este método, se crearon más de 60 modelos celulares humanos que otros laboratorios pueden usar para estudiar enfermedades neurodegenerativas humanas.²⁹⁹
• En la Universidad de Washington en St. Louis usaron células de pacientes con EA para desarrollar un modelo celular humano tridimensional relevante para la EA de inicio tardío (que representa el 95% de los casos). Este modelo permite estudiar la neurodegeneración asociada a la edad.³⁰⁰ Otro equipo de la misma institución realizó un estudio proteómico del líquido cefalorraquídeo de pacientes con EA para identificar biomarcadores que puedan detectarse décadas antes de que aparezcan los síntomas.³⁰¹
• Investigadores del Instituto de Ciencia y Tecnología de Barcelona desarrollaron un órgano en chip para evaluar la permeabilidad cerebral de los nanoterapéuticos y facilitar la investigación y la terapia personalizadas de la EA.³⁰²
• En el Vienna BioCenter crearon un modelo in vitro del sistema dopaminérgico humano con ensambloides de mesencéfalo ventral-estriato-corteza para mejorar el estudio de los tratamientos celulares de la EP.³⁰³
• Un equipo de la Universidad de Luxemburgo usó organoides y ensambloides humanos –incluidos los desarrollados con células de pacientes– para comprender las primeras fases de la EP y los factores que influyen en la susceptibilidad.³⁰⁴³⁰⁵
• Emulate, Inc., con sede en Boston, diseñó un cerebro humano en chip que representa áreas afectadas por la EP, reproduce características de la enfermedad y puede usarse para identificar y probar nuevos objetivos de tratamiento.³⁰⁶
• En Alemania, un equipo usó organoides cerebrales humanos para identificar un gen afectado en la EH que puede dañar el cerebro antes de que aparezcan los síntomas y que podría servir como foco para el desarrollo de medicamentos. Restaurar la función de este gen revirtió el fenotipo de la EH.³⁰⁷
• En la Universidad de Florida Central usaron células de pacientes con ELA para desarrollar una unión neuromuscular específica de la enfermedad en chip y evaluaron los efectos de un compuesto en medidas funcionales clínicamente relevantes de la ELA.³⁰⁸
• En otro estudio específico sobre pacientes, un equipo de la Universidad de Utrecht usó organoides cerebrales humanos para comprender mejor los cambios sinápticos en pacientes con ELA antes de la aparición de los síntomas.³⁰⁹

Durante décadas, los experimentadores han atormentado a monos, ratones, perros y otros animales en un esfuerzo por modelar estas enfermedades devastadoras. Sin embargo, dado que otros animales no desarrollan estas enfermedades neurodegenerativas humanas de forma natural, los experimentadores han manipulado los genomas para forzar síntomas moderados. Los resultados, tras décadas de pruebas, incluyen más de 100 medicamentos fallidos, un número incalculable de muertes de animales y el sufrimiento continuo de los humanos que viven con estas afecciones. Es preciso usar métodos relevantes para los humanos para ofrecerles alternativas efectivas a estos pacientes.

Ningún modelo animal es capaz de reproducir todos los aspectos de un trastorno neuropsiquiátrico concreto. Además, los rasgos del comportamiento humano propios de estos trastornos no pueden producirse con precisión ni evaluarse adecuadamente en animales.

Por ejemplo, los trastornos depresivos humanos se caracterizan, en parte, por sentimientos de tristeza y desesperanza o desesperación. En un esfuerzo por medir la “desesperación” en roedores, la prueba de comportamiento más usada es la de nado forzado, en la que se arroja una rata o un ratón en un recipiente con agua sin posibilidad de escapar ni de descansar fuera del agua. Los experimentadores interpretan erróneamente la cantidad de tiempo que el animal pasa nadando o luchando por escapar como una medida de la falta de desesperación del animal. Esta noción errónea se originó a partir de la observación de que el tiempo de nado y lucha podía prolongarse si se administraba algún tipo de antidepresivo humano al animal. Sin embargo, esta suposición ignora los numerosos falsos positivos y falsos negativos que produce la prueba. Como se ha debatido ampliamente en la bibliografía científica, el comportamiento de un animal en la prueba de nado forzado puede representar una adaptación evolutiva a la situación estresante y no debe usarse para determinar su estado de ánimo.³¹¹ La cepa del animal y muchas variaciones experimentales, como la profundidad del agua, las dimensiones del recipiente y la temperatura,^3-6 pueden influir en los resultados.^312313314315

Una neurocientífica de PETA y sus colaboradores han publicado artículos que llaman la atención sobre la falta de validez de la prueba de nado forzado para la evaluación de fármacos antidepresivos. Su estudio reveló que el uso de esta prueba por parte de las 15 empresas farmacéuticas más grandes del mundo no produjo ningún fármaco actualmente aprobado para el tratamiento de la depresión en humanos.³¹⁶ Su trabajo también señala los pasos que los entes reguladores podrían adoptar para eliminar el uso de la prueba de nado forzado (y la prueba similar de suspensión por la cola) en la industria farmacéutica.³¹⁷

Otras pruebas de comportamiento animal, como la de preferencia por la sacarosa para detectar la anhedonia,^318319320 la de campo abierto y los laberintos elevados para detectar la ansiedad,³²¹³²² el enterramiento de canicas para detectar la compulsión³²³ y el estrés crónico impredecible para inducir psicopatologías³²⁴ presentan fallas similares. Dichas falencias han llevado a concluir que “algunos de estos ensayos deben suspenderse y dejarse en el pasado mientras buscamos estrategias mejores e innovadoras para medir resultados”.³²⁵

Una serie de análisis de citas bibliográficas sirvió para demostrar que los investigadores que estudian el trastorno depresivo mayor en humanos rara vez citan resultados de experimentos en ratas o monos, dos de las especies más usadas en este campo. En su lugar, se basan con mayor frecuencia en los resultados de investigaciones con células humanas y datos biológicos humano.^326327328 Los experimentos en animales tampoco han contribuido al conocimiento clínico en la investigación de la depresión bipolar,³²⁹ y se han señalado como la principal causa del fracaso de los medicamentos en los ensayos clínicos neuroconductuales.³³⁰ A pesar de esto, miles de investigadores han seguido usando pruebas deficientes como la de nado forzado para sacar conclusiones erróneas sobre el estado de ánimo de un animal³³¹ o los efectos potenciales de los compuestos en los trastornos depresivos humanos.³³²

Las enormes diferencias fisiológicas entre los humanos y otros animales contribuyen a la baja tasa de traslación. Por ejemplo, el gen que codifica la tirosina hidroxilasa, la enzima involucrada en la formación de dopamina, se regula de forma diferente en los humanos que en los ratones.³³³ La mala regulación de la tirosina hidroxilasa se ha visto implicada en varias enfermedades psiquiátricas, como el trastorno bipolar y la esquizofrenia. En un estudio publicado en Nature en2019, 64 investigadores analizaron los cerebros de ratones y humanos y encontraron diferencias sustanciales entre especies en los tipos de células cerebrales y las formas en que producen proteínas imprescindibles para la función neuropsiquiátrica. Los autores señalaron numerosos “fracasos en el uso del ratón para estudios preclínicos” debido a “tantas diferencias [entre especies] en la organización celular de la expresión génica”.³³⁴ Los roedores y los humanos también difieren en otras áreas críticas para la investigación neuropsiquiátrica, como la diversidad, la organización y el volumen de los tipos de células neuronales, los circuitos neuronales relevantes, el volumen de neurotransmisores disponibles en tipos celulares específicos y la disponibilidad y cinética de los receptores de neurotransmisores.³³⁵

Más allá de la falta de aplicabilidad, los modelos neuropsiquiátricos animales causan un inmenso sufrimiento. Para inducir la “depresión”, los experimentadores someten a los animales a un dolor incontrolable mediante descargas eléctricas o estresores crónicos, como inmovilizarlos durante largos períodos, negarles la comida o el agua, inclinar las jaulas, forzarlos a vivir en lechos mojados, sacudirlos o alterar sus ritmos circadianos. A menudo, se obliga a los animales a vivir completamente aislados de otros miembros de su especie, acosados y agredidos físicamente por otros animales, privados de cuidados parentales y sometidos a manipulaciones genéticas o quirúrgicas para inducirles un estado mental alterado o similar a la depresión. En este campo en particular, “es probable que los animales sean sometidos a procedimientos experimentales que no aportan el beneficio epistémico por el que los sacrificamos”.³³⁶

Los recursos financieros deben reorientarse hacia métodos experimentales relevantes, basados en la biología humana, incluidos los siguientes:

• Organoides cerebrales humanos: cultivos avanzados de células cerebrales humanas in vitro y 3D que reproducen la organización celular y las señales del tejido cerebral humano. Se han usado para estudiar los trastornos del estado de ánimo, las psicosis y la neurodivergencia.^337338339340 Los organoides pueden combinarse para formar ensambloides autoorganizados que imitan interacciones complejas entre distintas partes del cerebro,³⁴¹³⁴² como el circuito córtico-estriatal-talámico-cortical y los ensambloides tálamo-corticales desarrollados recientemente por un equipo de la Universidad de Stanford para estudiar afecciones de neurodesarrollo humano como el autismo, el síndrome de Tourette y la esquizofrenia.³⁴³³⁴⁴ Investigadores de la Universidad de California en San Diego y de la Universidad de Massachusetts en Amherst están desarrollando organoides cerebrales para enfermedades específicas y aplicaciones terapéuticas a partir de células de pacientes con mutaciones genéticas vinculadas a trastornos neuropsiquiátricos.^345346347
• Investigación ómica: se está aplicando para comprender mejor los fundamentos de las afecciones neuropsiquiátricas humanas. El Consorcio PsychENCODE, una coalición de equipos multidisciplinarios, usa métodos de vanguardia para crear grandes bases de datos a partir de muestras de cerebro humano post mortem.³⁴⁸ Algunos equipos analizan los datos existentes para caracterizar las variantes genéticas relacionadas con estos trastornos.³⁴⁹
• Imágenes cerebrales: técnicas como la magnetoencefalografía, la electroencefalografía de alta densidad, la espectroscopía de resonancia magnética, la morfometría basada en transporte y la resonancia magnética funcional, a menudo combinadas con el aprendizaje automático y la genómica, se están usando para estudiar las afecciones psiquiátricas humanas y la neurodivergencia directamente en personas que viven con estas condiciones.^{350351352353354}
• Estudios longitudinales: el seguimiento de los individuos durante períodos prolongados permite obtener información sobre los efectos de los estímulos ambientales, los antecedentes médicos y los acontecimientos vitales en la incidencia y la progresión de las afecciones del neurodesarrollo.³⁵⁵³⁵⁶
• Ensayos clínicos in silico: se han usado modelos virtuales de pacientes para evaluar el potencial de medicamentos para afecciones como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad y la esquizofrenia.³⁵⁷³⁵⁸

Dada la angustia que se causa a los animales y la inaplicabilidad de los resultados a los humanos, debería eliminarse el uso de animales en experimentos de neuropsiquiatría y neurodivergencia humanas. Los recursos financieros deben orientarse hacia la investigación basada en la biología humana, como los ejemplos citados anteriormente.

Aunque la urgencia fue un factor evidente en esta decisión, es esencial señalar que muchas especies no responden a la infección por SARS-CoV-2 de la misma manera que los humanos. Cuando The New York Times preguntó sobre los resultados aparentemente prometedores en macacos Rhesus, Malcolm Martin, virólogo de los NIH, “advirtió que los monos son diferentes de los humanos en aspectos importantes”.³⁶⁰ El entrevistador señaló que “los monos no vacunados en [el experimento] no desarrollaron ninguno de los síntomas graves que algunas personas presentan tras la infección por coronavirus; según Martin, solo “parece que estuvieran resfriados”.³⁶¹ Incluso los ratones modificados genéticamente, a quienes se hace susceptibles a la enfermedad, solo muestran síntomas leves. Los ratones “humanizados” (diseñados para expresar factores inmunológicos humanos) no resuelven este problema, ya que “muchos factores humanos reaccionan de forma cruzada con células murinas, lo que puede causar cambios fenotípicos inesperados”.³⁶²

Con la pandemia de COVID-19 y los brotes de otras enfermedades infecciosas como la H5N1, se ha hecho más claro que la investigación sobre estas enfermedades y la preparación para afrontar pandemias potenciales deben priorizarse. Los métodos relevantes para los humanos pueden liderar este proceso.

Muchos equipos científicos están usando métodos innovadores sin animales para estudiar los patógenos existentes y los que tienen potencial pandémico. Estos métodos incluyen organoides pulmonares e intestinales humanos, modelos de tejidos respiratorios humanos reconstruidos tridimensionalmente, muestras de tejidos orales humanos de voluntarios sanos, simulación computacional avanzada y supercomputadores, análisis genéticos humanos, ensayos clínicos de provocación en humanos, anticuerpos derivados de humanos y órganos en chips humanos que modelan los pulmones, la boca, los ojos, la nariz y los intestinos humanos. Se espera que los modelos humanos in vitro complejos, como los organoides y los órganos en chip, sean especialmente valiosos para la investigación de enfermedades infecciosas y el desarrollo de vacunas y medicamentos antivirales.^{363364365366367368} Estos son algunos ejemplos recientes: 

• Se están usando organoides de pulmón y cerebro humanos para estudiar los mecanismos de infección por SARS-CoV-2, evaluar tratamientos potenciales e investigar los efectos del virus en el cerebro de individuos sanos y aquellos con comorbilidades.^{369370371372373}
• Un equipo japonés creó hígados en chip específicos de pacientes para explorar la disfunción hepática inducida por el SARS-CoV-2 y evaluar fármacos para tratarla.³⁷⁴
• A través de células aisladas de tejido pulmonar humano, un equipo diseñó organoides pulmonares humanos para estudiar la replicación del virus H5N1, la supervivencia de las células huésped y las respuestas inmunitarias pulmonares a diferentes cepas virales.³⁷⁵
• De acuerdo con un análisis reciente, “los sistemas microfisiológicos y los organoides ya se utilizan en la I+D farmacéutica porque están prefigurados para superar la brecha traslacional entre los sistemas modelo y los estudios clínicos”.³⁷⁶ El análisis concluyó que  los sistemas complejos derivados de humanos, como los organoides y los sistemas microfisiológicos, serán esenciales para la investigación sobre la infección por filovirus y bornavirus en humanos, para los que “los modelos animales no pueden captar las correspondientes patogénesis y enfermedad en su totalidad”.³⁷⁷
• El virus respiratorio sincitial se está estudiando con muestras ex vivo de pacientes para determinar por qué algunos tienen una reacción más grave a la infección³⁷⁸ y con organoides de vías respiratorias humanas para desarrollar y probar tratamientos con anticuerpos.³⁷⁹
• Se ha estudiado a personas con síndromes posinfecciosos como el COVID prolongado y el síndrome de encefalomielitis miálgica/fatiga crónica mediante imágenes cerebrales, análisis de biopsias de piel, sangre y líquido cefalorraquídeo, seguimiento de la alimentación, el sueño y los parámetros cardíacos, entre otros, para determinar el fenotipo de estas afecciones, comprender cómo se producen y explorar posibles tratamientos.³⁸⁰
• Se han utilizado herramientas in silico en estudios para identificar nuevos usos de medicamentos existentes para el tratamiento del COVID-19.³⁸¹

Además de adoptar métodos sin animales para evaluar y desarrollar tratamientos, es aún más apremiante tomar medidas para prevenir la propagación de patógenos emergentes. Poner fin a la importación de especies silvestres hacia los laboratorios para su experimentación es un paso clave. Los macacos de cola larga y los macacos Rhesus son los primates no humanos más usados en experimentación, la especie de primate más comercializada y la que alberga el mayor volumen de posibles enfermedades zoonóticas.³⁸²³⁸³ Aunque los proveedores y compradores de primates dicen apoyar los esfuerzos para reducir el uso en la investigación de macacos capturados en la naturaleza, se ha revelado que los proveedores internacionales han etiquetado falsamente a estos animales como reproducidos en cautiverio y los han vendido a laboratorios.³⁸⁴ Esta práctica implica un riesgo de propagación de enfermedades y compromete los resultados de los experimentos realizados en dichos animales, cuyos antecedentes de salud se desconocen.

Son comunes la captura y la importación de macacos provenientes de regiones donde es endémica la melioidosis, una enfermedad potencialmente mortal causada por Burkholderia pseudomallei. Aunque los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. (CDC) exigen que los monos importados de estas regiones se sometan a una cuarentena obligatoria, la B. pseudomallei puede permanecer latente durante largos períodos y se han confinado animales en laboratorios cuando aún estaban infectados.³⁸⁵ También se han importado macacos que albergaban micobacterias causantes de tuberculosis.³⁸⁶³⁸⁷ Según los CDC, “en Estados Unidos, no existe un sistema centralizado para notificar TB en NHPs que no estén en cuarentena según lo exigido por los CDC (un mínimo de 31 días tras la importación). Por lo tanto, se desconoce qué tan frecuente es la TB en los NHP en Estados Unidos”.³⁸⁸

Acabar con el comercio mundial de monos para experimentación eliminaría un importante factor de riesgo en la propagación de enfermedades zoonóticas, reduciría la difusión de datos no confiables derivados de animales de origen desconocido y estimularía el avance hacia métodos de investigación relevantes para los humanos. Se trata de un paso crucial para proteger la salud pública y prevenir la próxima pandemia.

A pesar de que más de mil medicamentos neuroprotectores han resultado prometedores en modelos animales, ninguno se ha traducido en tratamientos eficaces para el ACV en humanos.³⁹² Nuestra comprensión de los procesos biológicos que promueven la recuperación de los humanos frente a un ACV sigue siendo limitada,³⁹³ y el desarrollo de modelos precisos del sistema nervioso central es un reto debido a la complejidad del cerebro humano. Los modelos animales actuales, que usan principalmente ratas, carecen de características humanas esenciales, difieren de los humanos en la recuperación del ACV y plantean problemas éticos.³⁹⁴³⁹⁵ Por ejemplo, el ictus isquémico suele presentarse en adultos mayores con comorbilidades, mientras que los experimentos se llevan a cabo predominantemente en animales jóvenes y sanos que, a menudo, muestran una recuperación espontánea.³⁹⁶

Las diferencias significativas en la composición del cerebro –como que la sustancia blanca constituya el 60% del cerebro humano, pero solo el 10% del cerebro de ratón–³⁹⁷ y las variaciones en la fisiología de la barrera hematoencefálica³⁹⁸³⁹⁹ desempeñan funciones cruciales en la patología del ACV. Además, las diferencias en la composición de los coágulos, la función neuronal y los procesos inflamatorios entre especies contribuyen aún más a la escasa traslación de los modelos animales en la investigación del ACV.^400401402

Un análisis de 16 evaluaciones sistemáticas (que incluían 525 estudios diferentes) sobre intervenciones para el ACV humano probadas en modelos animales reveló que la eficacia de estos experimentos en animales había sido exagerada en aproximadamente un tercio de los estudios debido al sesgo de publicación (la propensión de los investigadores y las revistas científicas a publicar resultados que muestran conclusiones positivas y a omitir estudios con datos negativos o nulos). Los autores de este análisis, publicado en 2010, señalaron que “los participantes en ensayos clínicos pueden correr riesgos innecesarios si se ha exagerado la eficacia en animales”.⁴⁰³

El modelado in silico puede sustituir la experimentación animal en la investigación del ACV. Proyectos como IN-Silico trials for treatment of acute Ischemic STroke(INSIST) usan pacientes virtuales para simular tratamientos para el ACV y replican características clínicas, como las propiedades de los coágulos, las formas, estructuras y configuraciones espaciales de los vasos y los antecedentes médicos de los pacientes.⁴⁰⁴ Estos modelos, que permiten realizar pruebas virtuales de medicamentos y estudiar de manera detallada la trombosis y la perfusión cerebral en humanos, “tienen el potencial de conducir a un diseño más eficaz de los ensayos clínicos en humanos, reducir las pruebas en animales, disminuir los costos de desarrollo y acortar el tiempo de comercialización de nuevos productos médicos”.⁴⁰⁵ Un innovador ensayo in silico publicado en 2021 permitió predecir las respuestas al tratamiento del aneurisma mediante 164 pacientes virtuales con 82 anatomías únicas.⁴⁰⁶ Este modelo superó a los experimentos en animales e identificó nuevos factores de riesgo de fracaso del tratamiento en días en lugar de décadas. El modelado virtual también puede ayudar a tomar decisiones clínicas adaptadas al paciente en casos de ACV y otras afecciones neurológicas. Sin embargo, para hacer avanzar este campo, se necesita urgentemente que se regulen los ensayos in silico.⁴⁰⁷

También se están explorando nuevas tecnologías y métodos para fortalecer el proceso de  recuperación mediante el uso de células madre para sustituir el tejido cerebral dañado.⁴⁰⁸ Recientemente, el tratamiento con células madre que usa médula ósea de pacientes o sangre de cordón umbilical alogénica ha mostrado mejores resultados neurológicos en ensayos clínicos.^409410411412 En la investigación preclínica, el aislamiento de células madre humanas y de hiPSC ha avanzado el desarrollo de modelos humanos escalables en neurobiología.⁴¹³⁴¹⁴ Los sistemas innovadores en 3D, como los órganos en chip y los organoides cerebrales,⁴¹⁵⁴¹⁶ pueden imitar las complejas interacciones celulares y la fisiología in vivo mejor que los modelos animales, mientras que la impresión en 3D⁴¹⁷ permite la creación de modelos detallados del sistema nervioso para pruebas preclínicas de medicamentos y aplicaciones clínicas.

Es necesario comprender las interacciones celulares que influyen en la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, el edema cerebral y las respuestas neurovasculares en condiciones patológicas para modelar con precisión las respuestas isquémicas.Dado que estas interacciones afectan en última instancia los resultados del ACV, es esencial crear modelos realistas. La combinación de hiPSC con tecnologías avanzadas de cultivo celular ha permitido replicar características específicas del sistema nervioso humano. Por ejemplo, se desarrolló un modelo vascularizado mediante el cocultivo de esferoides vasculares y cerebrales generados por hiPSCs.⁴¹⁸ En otro estudio sobre organoides cerebrales se observaron cambios morfológicos y sinápticos en células de microglía tras la exposición a un virus.⁴¹⁹ Además, los modelos microfluídicos permiten el uso de células de pacientes y el monitoreo en tiempo real de la dinámica del cerebro humano, como la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y las fuerzas hemodinámicas, que no son factibles en experimentos en otras especies. Los cortes cerebrales ex vivo son otro método valioso para estudiar el tejido cerebral humano, ya que preservan las propiedades in vivo, la organización espacial y las complejas redes de diversos tipos de células.⁴²⁰

En los últimos años, los sistemas in vitro para estudiar el ACV y el sistema nervioso humano han avanzado considerablemente y se han convertido en herramientas atractivas para estudiar la función del cerebro humano y mejorar las estrategias de tratamiento del ACV.⁴²¹ Ahora que estas herramientas están disponibles, la comunidad científica debe adoptarlas y las agencias financiadoras deben apoyar este proceso.

[L]os modelos animales no pueden captar muchos aspectos clave de los trastornos cerebrales humanos que pueden ser causados por un TUS y suelen implicar la interacción de factores genéticos, de desarrollo y ambientales… Además, el estudio del cerebro en animales vivos implica técnicas invasivas que pueden afectar la salud y el comportamiento de los sujetos, confundiendo potencialmente los resultados… En consecuencia, es difícil extrapolar los resultados de la investigación a partir de modelos animales a tratamientos clínicos eficaces para los TUS debido a las diferencias… en los sistemas neurológicos entre los humanos y los modelos animales.⁴²⁴

Varios criterios diagnósticos del TUS son imposibles de modelar en animales, ya que requieren que el individuo autoinforme. Entre estos se incluyen “(i) el deseo subjetivo, (ii) tomar la sustancia en cantidades mayores o durante más tiempo de lo previsto y (iii) querer abandonar o reducir el uso de sustancias, pero no poder hacerlo”.⁴²⁵

En segundo lugar, las acciones farmacocinéticas de las drogas difieren entre especies. Por ejemplo, “el metabolismo de la MDMA y sus principales metabolitos es más lento en humanos que en ratas o monos, lo que podría permitir que los mecanismos neuroprotectores endógenos funcionen de forma particular a cada especie”.⁴²⁶ Las diferencias farmacocinéticas entre los humanos y los animales “modelo” probablemente explican por qué la neurotoxicidad observada en roedores tras la administración de MDMA no se ha observado en el ámbito clínico.⁴²⁷ Dado que la MDMA se está estudiando no solo por su uso ilegal como droga recreativa, sino por su posible uso terapéutico, es imprescindible conocer con exactitud su seguridad en humanos.

En tercer lugar, las graves fallas en el diseño de los experimentos de uso de sustancias en animales sesgan la interpretación de sus resultados. A diferencia de los humanos, cuya experiencia con el TUS está determinada principalmente por la decisión individual de consumir una sustancia adictiva –a menudo, frente a otras alternativas gratificantes–, los animales confinados en laboratorios no suelen tener esta opción. Cuando la tienen, la mayoría elige una recompensa alternativa, como azúcar, en lugar de la droga.⁴²⁸ Esto es válido tanto para primates como para ratones y ratas. Incluso entre los animales con un historial de consumo excesivo de drogas, solo alrededor del 10% sigue autoadministrándose la droga cuando se le presenta otra opción gratificante.⁴²⁹ Un análisis sobre la “crisis de validación” de los modelos animales de drogadicción concluyó que no ofrecerles a los animales la posibilidad de elegir en estos experimentos plantea “serias dudas” sobre “la interpretación del uso de drogas en animales de experimentación”.⁴³⁰

El animal no humano ha sido calificado como el “colaborador más reacio” al estudiar el trastorno por consumo de alcohol, y se ha observado que tiene una “sobriedad con determinación” contra la que el experimentador debe luchar para superar “su fracaso constante a la hora de reproducir el consumo voluntario de etanol hasta el punto de la dependencia física”.⁴³¹ Investigadores del Instituto Nacional de Salud Mental de EE. UU. señalan que “es difícil argumentar que [la autoadministración de drogas por parte de roedores] modela realmente la compulsión, cuando la alternativa a la autoadministración es la soledad en una jaula del tamaño de una caja de zapatos”.⁴³²

A pesar de la gravedad del fenómeno de drogodependencia y sobredosis y de la prevalencia de la investigación sobre el TUS realizada en animales, las opciones de tratamiento disponibles para las personas adictas a los opiáceos, la nicotina y el alcohol son limitadas, y no existen tratamientos aprobados para los consumidores de marihuana o estimulantes, ni para aquellos que usan múltiples sustancias.⁴³³ El Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas de EE. UU. ha señalado que las empresas farmacéuticas muestran poco interés en invertir en tratamientos para el TUS debido al estigma y la complejidad de la enfermedad.⁴³⁴⁴³⁵ Aunque los datos de los estudios en animales fueron considerados prometedores para ciertas clases de drogas y para prevenir recaídas, la mayoría de estos ha fracasado en los ensayos en humanos o no han sido bien tolerados por los participantes.⁴³⁶⁴³⁷ Algunos investigadores sostienen que “estos fracasos demuestran la incapacidad de los modelos animales para captar la compleja naturaleza de la adicción y su tratamiento”, y que “los hallazgos de los modelos animales de adicción han generado una percepción engañosa de la naturaleza de la conducta adictiva en humanos”.⁴³⁸

Los métodos de investigación no invasivos y basados en la biología humana están proporcionando respuestas a preguntas que son imposibles de resolver por medio de experimentos en animales. Investigadores de la Universidad Rutgers publicaron recientemente un artículo en el que señalan que el uso de hiPSC puede ofrecer una “oportunidad única para modelar trastornos neuropsiquiátricos como [los trastornos por consumo de alcohol] de una forma que… refleja fielmente los complejos contextos genéticos humanos. Las células neuronales específicas de cada paciente derivadas de células [madre pluripotentes inducidas] pueden usarse para el descubrimiento de fármacos y la medicina de precisión”.⁴³⁹

Estos son ejemplos de investigaciones innovadoras, sin animales y relevantes para los humanos sobre el TUS:

• Se están usando muestras humanas post mortem para modelar los cambios inducidos por el TUS en el cerebro y las células cerebrales. Por ejemplo, en el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas y en la Escuela de Medicina Baylor se creó un novedoso modelo hiPSC de células progenitoras neuronales y neuronas a partir de células de piel humana post mortem, y se comparó directamente con tejido cerebral de los mismos donantes para modelar los cambios cerebrales inducidos por opiáceos.⁴⁴⁰
• Un equipo de la Universidad de Heidelberg realizó un estudio epigenómico de tejido cerebral post mortem de individuos con trastorno por uso de cocaína para comprender cómo este trastorno altera la señalización sináptica y la neuroplasticidad.⁴⁴¹
• En la Universidad de Pensilvania se usaron conjuntos de datos genómicos en 3D para secuenciar más de 50 tipos de células humanas e identificar blancos genéticos y celulares subyacentes al TUS.⁴⁴²
• Como parte del Programa Un Millón de Veteranos, un equipo estadounidense realizó un estudio multiómico con biología de sistemas para revelar blancos genéticos clave para desarrollar nuevos medicamentos para tratar el trastorno por uso de opiáceos.⁴⁴³
• En la Universidad de Florida Central desarrollaron un modelo de hiPSC para estudiar el trastorno por uso de opiáceos y la depresión respiratoria que estos inducen, y combatir la crisis de sobredosis de estas sustancias.⁴⁴⁴
• En la Universidad Estatal de Carolina del Norte cocultivaron neuronas humanas para formar ensambloides y entender las respuestas moleculares a la cocaína y la morfina en las células humanas.⁴⁴⁵ Los ensambloides y organoides derivados de humanos “muestran un potencial único para recapitular la respuesta a sustancias de un cerebro humano en desarrollo”⁴⁴⁶ y también serán útiles para estudiar la exposición a drogas en el útero.
• La investigación sobre las mejores formas de tratar el dolor humano es crucial para reducir la incidencia de los trastornos por uso de opiáceos y las recaídas. En Queen’s University Belfast usaron modelos neuronales humanos in vitro e in vivo para estudiar las bases moleculares de la modulación de la nocicepción en los nervios periféricos humanos.⁴⁴⁷ Empresas biotecnológicas como AxoSim y NETRI, entre otras, han desarrollado modelos neuronales humanos in vitro que pueden usarse para la investigación del dolor en humanos. 

Los recursos que actualmente se desperdician en el financiamiento de estudios ineficaces sobre el TUS en animales podrían, en su lugar, usarse para apoyar programas eficaces de prevención del uso de drogas, rehabilitación y salud mental.

Un obstáculo importante en el uso de otras especies para estudiar la salud de la mujer es la anatomía del aparato reproductor. Por ejemplo, los ratones tienen un sistema reproductor cerrado con oviductos enrollados firmemente que se abren hacia el espacio de la bolsa ovárica. En cambio, el aparato reproductor humano se abre hacia la cavidad peritoneal. Esto permite que las células endometriales que se desprenden durante la menstruación fluyan hacia atrás (menstruación retrógrada) hasta la cavidad peritoneal. Esta menstruación retrógrada está relacionada con la aparición y los síntomas de la endometriosis. “[D]esde una perspectiva morfogenética, el desarrollo del conducto de Müller difiere sustancialmente entre ratones y humanos”,⁴⁵⁰ lo cual resulta en las trompas de Falopio en humanos y en la vagina de Müller en ratones.

La endometriosis y la adenomiosis son afecciones ginecológicas estrechamente relacionadas que causan dolor pélvico, abortos espontáneos e infertilidady afectan a alrededor del 10% de las mujeres.^451452453 A pesar de haberse descrito por primera vez hace siglos, las importantes lagunas en el diagnóstico y el tratamiento de estas afecciones se deben a la comprensión limitada de los mecanismos subyacentes⁵ que se han investigado en modelos animales fallidos.

Las lesiones propias de la endometriosis humana, que aún no están completamente caracterizadas, varían de forma significativa en ubicación, tamaño, color y profundidad.⁴⁵⁴ Además, estas lesiones tienen etiologías distintas que son imposibles de reproducir por completo en modelos animales, y el intento de imitarlas requiere métodos invasivos como injertos quirúrgicos e inyecciones intraperitoneales o de tejido aplicadas en el endometrio.⁴⁵⁵⁴⁵⁶ Estos métodos artificiales suelen causar contaminación celular con tejido no uterino e inflamación local en los animales.⁴⁵⁷ Los modelos de ratón transgénico de novo rara vez logran reproducir la endometriosis con éxito debido a los fenotipos letales comúnmente asociados con la eliminación de genes esenciales.⁸ Además, el largo período de latencia necesario para que se desarrolle la endometriosis –algo inalcanzable en especies de vida corta como los ratones– pone de manifiesto las limitaciones fundamentales de los modelos animales.

El proceso de la menopausia y los síntomas asociados varían mucho de una mujer a otra y dependen de factores como la cantidad de óvulos restantes en los ovarios, el estilo de vida, la alimentación y el origen étnico.^458459460 Durante la transición a la menopausia, las fluctuaciones en los niveles de estradiol durante la fase perimenopáusica pueden causar cambios fisiológicos, conductuales y neurológicos específicos, complejos y prolongados⁴⁶¹ que los experimentos en animales no pueden replicar.

El ciclo estral de otros primates y roedores difiere de forma considerable del ciclo menstrual humano.⁴⁶² La gran mayoría de los animales no humanos no atraviesa la menopausia y sus patrones de fertilidad discrepan de forma significativa en comparación con los humanos. La fertilidad de los ratones empieza a disminuir a los 8 meses de vida,⁴⁶³ o cerca de una sexta parte de su longevidad potencial. En comparación con los humanos, el ciclo menstrual de otros primates y roedores varía en duración, fluctuación hormonal y las formas en que estas hormonas regulan el eje hipotalámico-hipofisario-gonadal.^464465466

Dadas las numerosas limitaciones biológicas descritas anteriormente, los experimentadores intentan reproducir la menopausia y las lesiones uterinas en animales mediante métodos artificiales. La ovariectomía, o la extirpación quirúrgica de los ovarios, es el método estándar para crear estos síntomas en animales, pero el procedimiento es invasivo y clínicamente irrelevante para inducir la menopausia. La menopausia es una transición gradual (no un acontecimiento abrupto) y los animales no experimentan los mismos síntomas que los humanos, como la niebla mental o la liberación continua de andrógenos por parte de los ovarios.⁴⁶⁷ Otros modelos animales creados mediante la inducción química de la falla ovárica prematura pueden resultar en factores de confusión experimental, como discrepancias relacionadas con la dosis y la duración del tratamiento, el desarrollo de problemas neurológicos no relacionados,⁴⁶⁸ y la incapacidad de modelar respuestas a medicamentos que pueden revertir el fallo ovárico prematuro en humanos.⁴⁶⁹

En la mayoría de los experimentos se usan animales jóvenes, como monos tití de corta edad, cuya fisiología difiere drásticamente de la de los humanos en proceso de envejecimiento, a los que se pretende imitar. Los patrones genéticos del cerebro de estos animales no coinciden con los de los humanos en la transición menopáusica, lo que significa que no pueden replicar el deterioro cognoscitivo asociado con la fluctuación y pérdida de estrógeno durante este período.⁴⁷⁰

Para diseñar intervenciones más eficaces, es esencial comprender mejor los mecanismos biológicos humanos específicos que afectan la salud de la mujer y financiar las herramientas necesarias para esta investigación crucial y, a menudo, ignorada.

El trabajo colectivo para la caracterización fenotípica de lesiones endometriales humanas y su almacenamiento en biobancos,⁴⁷¹⁴⁷² combinado con herramientas de aprendizaje automático que analizan datos de pacientes y dispositivos portátiles para identificar posibles factores de riesgo, puede generar datos que históricamente han sido difíciles de replicar mediante modelos in vitro más sencillos. Por ejemplo, se ha desarrollado un modelo predictivo unificado para el diagnóstico de la endometriosis a través de un conjunto de datos de más de 5000 mujeres. El modelo analizó más de 1000 variables, entre ellas el estilo de vida, las variantes genéticas y los antecedentes médicos.⁴⁷³

Las limitaciones de los experimentos en animales y los modelos in vitro tradicionales han impulsado el desarrollo de plataformas microfluídicas avanzadas que recapitulan con precisión el sistema reproductor humano,⁴⁷⁴ por ejemplo, la placenta humana en chip, que permite el estudio de la interfaz materno-fetal y las afecciones relacionadas con el embarazo,^475476477 y protocolos estandarizados de hiPSC.⁴⁷⁸ Otro modelo multicelular vascularizado imita con eficacia las fluctuaciones hormonales del ciclo menstrual humano,⁴⁷⁹ lo que permite estudiar la permeabilidad del endometrio a los anticonceptivos y sirve como prueba de concepto para estudiar la implantación del embrión humano, que es imposible de reproducir en modelos animales. Los datos ultrasonográficos se han usado para construir un endometrio bioimpreso en 3D y diagnosticar anomalías uterinas congénitas.⁴⁸⁰ Recientemente, se ha publicado el Human Endometrial Cell Atlas como una nueva referencia para estudiar la transcriptómica endometrial y guiar el desarrollo de sistemas humanos in vitro.⁴⁸¹

Destinar recursos a mejorar el servicio de salud en lugar de financiar modelos animales imprecisos tendría un gran impacto en las personas que requieren atención. Un estudio reciente concluyó que la interpretación errónea de los síntomas de la endometriosis contribuye en gran medida a retrasar su diagnóstico y propuso un enfoque integral que incluya capacitar a los médicos, ofrecer cursos especializados para estudiantes de medicina e integrar a otros profesionales de la salud en los procesos de diagnóstico y atención médica.⁴⁸²

El ciclo menstrual humano y el endometrio son dinámicos y únicos en cada individuo, lo quesubrayala necesidad de priorizar enfoques personalizados mediante modelos derivados de pacientes. Los métodos sin animales pueden revolucionar la investigación sobre la salud de la mujer, ya que brindan modelos más precisos para estudiar enfermedades, evaluar medicamentos y desarrollar intervenciones con medicina de precisión.

De acuerdo con la Red Unida para Compartir Órganos de EE. UU. (UNOS), a junio de 2025, cerca de 106 mil personas en dicho país esperaban un trasplante de órganos.⁴⁸³ En 2024, en México hubo cerca de 20 mil personas en lista de espera para un trasplante⁴⁸⁴ y en Colombia hubo más de 4000.⁴⁸⁵ A pesar de esta enorme y urgente necesidad, el sistema actual de gestión, extracción y transporte de órganos humanos es muy ineficiente. Los órganos humanos siguen siendo la opción más compatible y eficaz para los trasplantes, pero las ineficiencias del sistema hacen que se desechen muchos órganos viables. En lugar de recurrir a la ingeniería genética, la reproducción y el asesinato de cerdos para la extracción de órganos, habría que centrarse en perfeccionar los sistemas de obtención y trasplante de órganos en cada país. La creación de una red independiente de xenotrasplantes exigiría mecanismos públicos de supervisión y financiación considerables, lo que haría más complejo e ineficiente un sistema ya problemático. En su lugar, la solución más responsable y eficaz consiste en reforzar el proceso de donación de órganos humanos para garantizar que los pacientes reciban las mejores opciones posibles de trasplante.

En EE. UU., la UNOS, que hasta hace poco era la única organización que gestionaba la obtención y el trasplante de órganos, ha enfrentado críticas por mala gestión durante décadas. En 2022, una investigación de la Comisión de Finanzas del Senado de EE. UU. reveló que, con frecuencia, los órganos obtenidos por la UNOS se perdían, dañaban, retrasaban o nunca se recogían.⁴⁸⁶ Un informe del mismo año, realizado por las Academias Nacionales de Ciencias, Ingeniería y Medicina de EE. UU., concluyó que el sistema de trasplantes de órganos en ese país es ineficaz, desigual e inconsistente y requiere mejoras significativas.⁴⁸⁷ El trasplante de órganos humanos es un recurso crucial que salva vidas y que, por su propia naturaleza, es escaso. Aún así, en 2022,  por ejemplo, uno de cada cinco riñones y uno de cada diez hígados donados nunca se trasplantaron debido a estos problemas sistémicos.⁴⁸⁸

Además, el sistema actual de EE. UU. suele desperdiciar órganos ya disponibles. Un estudio de los trasplantes de riñón entre 2000 y 2015 encontró que, en casi 8.000 casos, se utilizó un riñón del donante mientras que el otro se descartó, a menudo, debido a pequeñas diferencias con respecto a los criterios ideales de donación.⁴⁸⁹ Estos riñones descartados probablemente funcionarían bien, en particular si se comparan con la diálisis a largo plazo.⁴⁹⁰ De acuerdo con  Dalvin Roth, profesor de Stanford y Premio Nobel por su trabajo en programas de intercambio de riñones, los centros de trasplantes se ven presionados para rechazar riñones porque se les penaliza por trasplantes fallidos.⁴⁹¹ Sin embargo, los centros de trasplantes no son penalizados por rechazar riñones.⁴⁹² Este sistema perpetúa la escasez de órganos, ya que los riñones rechazados pueden no alcanzar un umbral poco realista. Teniendo en cuenta que la morbilidad y la mortalidad de la diálisis de larga duración son significativas, los trasplantes ofrecen muchas más ventajas a los pacientes.⁴⁹³ Reformar estos criterios podría aumentar considerablemente el número de riñones disponibles, entre otros órganos. 

Como respuesta a esto, en 2023 se aprobó la ley para garantizar la red de obtención y trasplante de órganos (Securing the U.S. Organ Procurement and Transplantation Network Act) para modernizar el sistema nacional de trasplantes.⁴⁹⁴ Esta legislación pretende garantizar que los pacientes reciban órganos humanos de alta calidad,⁴⁹⁵ en contraste con los órganos animales, que plantean riesgos de rechazo, infecciones zoonóticas y problemas éticos. Asimismo, en agosto de 2024, se anunció que la instancia que rige la política nacional de asignación de órganos se constituiría por separado y sería independiente de la UNOS,⁴⁹⁶ un paso fundamental para mejorar la eficiencia. Sin embargo, ya que los órganos humanos siguen siendo la mejor opción para las personas que necesitan un trasplante, se debe hacer mucho más para ampliar y mejorar el sistema para su obtención y trasplante.

Los xenotrasplantes implican riesgos adicionales, como la transmisión de patógenos de animales a humanos, un fenómeno conocido como xenozoonosis. La FDA ha reconocido que se trata de un riesgo importante, sobre todo para los pacientes trasplantados que están inherente y médicamente inmunodeprimidos.⁴⁹⁷ Estas infecciones podrían propagarse a los contactos cercanos y a la comunidad en general, lo que plantea un dilema ético entre el deber de proteger la salud pública y la necesidad de proporcionar trasplantes de órganos a pacientes con insuficiencia terminal.¹⁰ A pesar de someter a los animales a ingeniería genética, de reproducirlos en instalaciones sin agentes patógenos y de practicarles pruebas para su detección, se han identificado el citomegalovirus y el roseolovirus porcinos, incluso después de la evaluación  previa al trasplante.⁴⁹⁸ En mayo de 2022, el receptor de un trasplante de corazón de cerdo falleció dos meses después de su operación.⁴⁹⁹ La autopsia reveló que el corazón del cerdo era portador de citomegalovirus porcino no detectado y pudo haber contribuido a una muerte imprevista y prematura en un individuo inmunodeprimido.⁵⁰⁰

Históricamente, los estudios que involucraban órganos xenotrasplantados en participantes humanos vivos se aprobaban mediante el Protocolo de Acceso Expandido, conocido coloquialmente como uso compasivo, y aun este enfoque ha sido objeto de críticas. Algunos académicos han sostenido que la FDA hizo un uso indebido del acceso expandido en este contexto, ya que este programa nunca fue concebido para generar evidencia de seguridad o eficacia destinada a respaldar el inicio de un ensayo clínico.⁵⁰¹ Sin embargo, desde febrero de 2025, la FDA ha permitido el uso de órganos xenotrasplantados en estudios clínicos bajo una solicitud de nuevo fármaco en investigación.⁵⁰² Esta vía permite la realización de pruebas clínicas formales más allá del uso compasivo y refleja una transición hacia investigaciones estructuradas diseñadas para respaldar una posible aprobación regulatoria de los órganos xenotrasplantados como alternativa a los órganos humanos.

En lugar de invertir en ensayos clínicos que exploran el xenotrasplante, deberían destinarse más recursos a otras estrategias para aumentar la disponibilidad de órganos humanos aptos para alotrasplantes. En 2025, la Administración de Recursos y Servicios de Salud de EE. UU. (HRSA) le solicitó a la Red de Obtención y Transplante de Órganos (OPTN) que propusiera una política para fortalecer el proceso de donación tras muerte circulatoria (DCD).⁵⁰³ Las futuras investigaciones sobre DCD deberían examinar cómo implementar prácticas que promuevan la transparencia y fortalezcan la confianza pública, favoreciendo en última instancia una mayor aceptación de la DCD como una estrategia ética y eficaz para incrementar la disponibilidad de órganos humanos. Además, deberían destinarse más recursos a la evaluación de tecnologías avanzadas de preservación de órganos, como la perfusión normotérmica ex vivo, con el fin de reducir las tasas de descarte de órganos y mejorar la función de los injertos después del trasplante.

En enero de 2026, el Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU. anunció nuevas convocatorias para equipos de investigación que utilizan tecnologías de bioimpresión y medicina regenerativa para crear órganos humanos personalizados y disponibles bajo demanda que no requieran medicamentos inmunosupresores.⁵⁰⁴ El objetivo de esta tecnología es utilizar las células del paciente o provenientes de un banco de células para producir rápidamente órganos de reemplazo inmunológicamente compatibles. Existe una gran expectativa de que esta tecnología permita ir más allá de considerar el xenotrasplante como una alternativa e incluso reducir la dependencia del sistema actual de alotrasplantes.

Además de financiar investigaciones orientadas a identificar formas de aumentar la disponibilidad de órganos humanos, los gobiernos deberían implementar reformas sistemáticas para fortalecer su sistema actual de alotrasplantes. Por ejemplo, un estudio publicado en 2019 sugiere adoptar una política de “consentimiento presunto”, donde la donación de órganos es el “valor por defecto”, a menos que los individuos opten por no hacerlo, una práctica que ya ha aumentado las tasas de donación en países como Austria y Bélgica.⁵⁰⁵ En América Latina, el sistema de donación presunta existe en Argentina,⁵⁰⁶ Colombia,⁵⁰⁷ Chile,⁵⁰⁸ Perú⁵⁰⁹ y Uruguay.⁵¹⁰ Asimismo, pueden implementarse políticas que priorizan un amplio acceso a órganos humanos y maximizan la eficiencia de sus sistemas de donación y trasplante de órganos,⁵¹¹ cuyo éxito radica en el compromiso gubernamental, un sistema de donación con consentimiento presunto, el fomento de una cultura de confianza en el sistema y el establecimiento de instituciones especializadas en múltiples niveles. Además, una compensación adecuada a los hospitales garantiza que las barreras financieras no obstaculicen la participación en el sistema.⁵¹² Estas medidas amplían el acceso a los órganos humanos y mejoran la eficiencia del sistema de trasplantes. Con un compromiso para mejorar los sistemas de donación de órganos, los legisladores y tomadores de decisiones pueden ampliar el acceso a órganos humanos que salvan vidas sin recurrir a los xenotrasplantes, una práctica arriesgada, innecesaria y con serias limitaciones éticas.