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Modernicemos la Investigación YA

Limitado valor predictivo de la investigación que usa animales

Muchos integrantes de la comunidad científica son conscientes de las fallas de los experimentos en animales. Los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. (NIH) reconocen que los nuevos medicamentos fracasan “en aproximadamente el 95% de los estudios en humanos”,1 a pesar de parecer seguros y efectivos en los experimentos preclínicos realizados en animales. Un análisis publicado en The BMJ en 2014 concluyó que los estudios realizados en animales no han ampliado los conocimientos en el campo de la salud humana ni han conducido al desarrollo de tratamientos para enfermedades que afectan a los humanos.2

Falta de validez

Los problemas de validez interna y externa contribuyen al fracaso de los experimentos en animales en la transferencia de la investigación biomédica del laboratorio al paciente. La validez interna de los experimentos en animales se ve socavada por el diseño deficiente de los estudios, incluida la falta de aplicación de procesos para evitar sesgos, como el cegamiento, donde quienes realizan los experimentos o analizan los datos no saben si los animales o las muestras pertenecen al grupo de tratamiento o al de control. Se ha demostrado que la falta de controles para reducir el sesgo en los experimentos en animales probablemente da lugar a una sobrestimación de los beneficios del tratamiento estudiado y que este sesgo afecta la confiabilidad de los resultados, desperdicia recursos y no debería usarse para guiar ensayos clínicos en humanos.34

La escasa validez interna implica que muchos experimentos en animales no pueden reproducirse, lo cual es un aspecto fundamental del método científico relacionado con la validez potencial de un hallazgo. No sorprende, entonces, que una investigación publicada en 2015 concluyera que entre el 18% y el 89% de toda la investigación preclínica, gran parte de la cual implica pruebas en animales, no se puede reproducir, lo que derrocha miles de millones de dólares al año en experimentos engañosos para la salud humana.5 Incluso los NIH han reconocido que “la investigación preclínica, especialmente la que usa modelos animales, parece ser el área más susceptible actualmente a los problemas de reproducibilidad”.6

Sin embargo, las falencias de los experimentos en animales no pueden superarse simplemente mejorando el diseño de los estudios, ya que la validez externa, o el “grado en que los hallazgos de la investigación en un entorno, población o especie pueden aplicarse de forma confiable a otros entornos, poblaciones y especies”7 nunca puede alcanzarse. Las diferencias inherentes entre las especies hacen que otros animales no funcionen como modelos análogos para comprender los mecanismos biológicos de las enfermedades y los efectos de los medicamentos en los humanos.

“En promedio, los resultados extrapolados de estudios que usan decenas de millones de animales no logran predecir con exactitud las respuestas humanas.” 8

Por lo tanto, los experimentos en animales carecen de validez interna y externa. Es decir, suelen estar mal ejecutados. Pero, aunque se mejoraran los métodos experimentales, los resultados no podrían extrapolarse a los humanos.

En una publicación de 2018 en el Journal of Translational Medicine, Pandora Pound y Merel Ritskes-Hoitinga analizan las diferencias entre especies como un obstáculo insuperable para la validez externa de los modelos animales preclínicos. Los intentos de controlar o corregir las diferencias entre especies dan lugar a lo que las autoras denominan el “círculo de extrapolación”:  “si queremos determinar que un mecanismo en animales es lo suficientemente similar al mecanismo en humanos para justificar la extrapolación, debemos saber cómo funciona el mecanismo pertinente en los humanos. Pero si ya conocemos el mecanismo en los humanos, es probable que el estudio inicial en animales haya sido innecesario”.9

Las diferencias inherentes entre especies significan que otros animales no pueden servir como modelos para comprender los efectos biológicos de los fármacos y las sustancias químicas en los humanos.

Pound y Ritskes-Hoitinga también cuestionan la preocupante tendencia entre quienes experimentan en animales a minimizar el problema de las diferencias entre especies y los efectos sobre la validez externa, algo que ha sido reconocido por varios investigadores.1011 Así, afirman que no sorprende el hecho de que se reste importancia a las diferencias entre especies, ya que no hacerlo obligaría a los experimentadores a enfrentarse a la “posibilidad de que el paradigma de la investigación preclínica en animales ya no tenga mucho que ofrecer”.12 Cada vez hay más consenso científico sobre los aportes de los métodos de investigación sin animales, que son más adecuados para resolver las preguntas de investigación biomédica humana.

Las dificultades para extrapolar los datos obtenidos de una especie a otra se agravan por el confinamiento y las condiciones antinaturales de la vida en los laboratorios, incluidos el alojamiento,1314 la alimentación,151617 los ciclos de luz,18192021 el ruido,222324 la temperatura y la humedad de las instalaciones,2526272829 que impiden que los animales exhiban un  comportamiento natural.303132 Esta privación contribuye a que se estresen y altera su fisiología y neurobiología, lo que hace que presenten diversas morbilidades y psicopatologías no relacionadas con los experimentos en cuestión.333435363738394041 El hecho de que los animales confinados en laboratorios tengan su fisiología y neurobiología alteradas significa que ni siquiera serían buenos “modelos” para sus homólogos en la naturaleza. Un ratón en un laboratorio no responderá a un medicamento de la misma manera que un ratón silvestre. Entonces, hay que preguntarse lo siguiente: ¿cómo puede este ratón, biológicamente distinto, representar de forma confiable la biología humana?

Falta de éxito clínico

Radiografía de un cráneo humano con un círculo naranja que indica la ubicación del cerebro.

El fracaso de los estudios en animales en la investigación básica y aplicada es quizás más evidente en la serie de tratamientos aparentemente prometedores que no han funcionado en humanos. Por ejemplo, los experimentos de accidentes cerebrovasculares (ACV) en animales han sido un fracaso rotundo: 30 años de pruebas en animales no han logrado traducirse exitosamente en ningún medicamento que proteja contra los daños o repare el cerebro tras un ACV.42

Décadas de experimentos en ratones y otros animales no han generado nuevos tratamientos o tecnologías de diagnóstico para los humanos con septicemia.43 Los medicamentos oncológicos, que se someten a pruebas exhaustivas en animales, tienen un porcentaje de éxito de solo el 3,4%.44 Esta es una constante en muchas áreas de investigación en enfermedades humanas.45 Existe abundante bibliografía que documenta el fracaso de diversos modelos animales de enfermedades neurodegenerativas, afecciones neuropsiquiátricas y problemas de salud de la mujer, entre otros. En los apéndices verás información sobre diversas áreas de investigación.

Asignación inapropiada de recursos

A pesar de la creciente evidencia de que los experimentos en animales desperdician recursos y pueden impedir el progreso médico, una proporción significativa del presupuesto de los NIH de EE. UU., la mayor agencia financiadora de investigación biomédica en el mundo, se destina a dichos experimentos.46 Los fondos públicos disponibles para la investigación biomédica son un recurso finito. Los fondos públicos disponibles para la investigación biomédica son un recurso finito. En el año fiscal 2024, los NIH solo financiaron el 19% de los proyectos de investigación presentados.47 Cada solicitud aprobada implica que otros proyectos no sean financiados, lo que supone un gran costo de oportunidad en términos de investigación relevante para los humanos que tiene el potencial para ayudar a los pacientes.

“[S]i la investigación realizada en animales sigue siendo incapaz de predecir razonablemente lo que puede esperarse en los humanos, parece fuera de lugar que el público siga respaldando y financiando la investigación preclínica en animales”.48

La investigación biomédica es financiada de acuerdo con sus tres categorías: básica, translacional y clínica. Los NIH definen la investigación básica como aquella que busca un “mayor conocimiento o comprensión de los aspectos fundamentales de fenómenos y hechos observables, sin aplicaciones específicas en mente para procesos o productos”.49 Gran parte de la investigación básica implica experimentos en animales.

Los NIH consideran que la investigación básica, incluida la que usa animales, es importante porque su objetivo es “proteger y mejorar la salud humana”.50 Es decir, los resultados del uso de animales en la investigación básica deben marcar el camino hacia la investigación translacional y clínica, que, a su vez, debe beneficiar a los humanos. Sin embargo, la evidencia demuestra que no es así. Para evaluar si se cumplía o no la promesa de la investigación biomédica básica, un estudio identificó 101 artículos publicados en las revistas médicas más prestigiosas, en los que los autores afirmaban explícitamente que su investigación conduciría a una nueva aplicación con potencial real para un avance clínico. La mayoría de los artículos analizados (el 63%) describía experimentos en animales. El estudio analizó la conversión de investigación básica en aplicaciones clínicas y encontró que menos del 10% de estos llamados hallazgos muy prometedores se incorporó al uso clínico en un lapso de 20 años.51

La investigación básica es un paso fundamental para generar conocimientos científicos primordiales. Sin embargo, cuando esos conocimientos no producen beneficios tangibles para los humanos (o para los animales heridos y asesinados en el proceso), la inversión y el apoyo continuos de la sociedad deben reevaluarse.

En el sistema actual, introducir al mercado un nuevo medicamento puede costar más de mil millones de dólares y demorarse en promedio 14 años. 52

El peligro de los resultados engañosos

Dos profesionales de la salud llevando a una persona en camilla por un corredor de hospital.

Muchos medicamentos nuevos no solo fracasan, lo que representa una enorme pérdida de tiempo y dinero, sino que perjudican a los humanos. En 2016, en el marco de un ensayo clínico de fase I, se administró por vía oral a voluntarios un fármaco destinado a tratar los problemas de humor, ansiedad y motricidad relacionados con enfermedades neurodegenerativas. Seis hombres entre 28 y 49 años padecieron reacciones tan adversas que tuvieron que ser hospitalizados. Un participante sufrió muerte cerebral y posteriormente falleció. Un informe sobre este incidente reveló que la toxicidad del fármaco en humanos “no se observó en animales a pesar de la administración de dosis muy elevadas”.53

TGN1412 es otro ejemplo trágico. “Tras [la] primera infusión de una dosis 500 veces menor que la considerada segura en los estudios en animales, los seis voluntarios humanos se enfrentaron a condiciones potencialmente mortales que implicaron el fallo de múltiples órganos, por lo que fueron trasladados a [la] unidad de cuidados intensivos”.54 Cinco de los seis participantes permanecieron hospitalizados durante tres meses tras la dosis inicial, mientras que el otro quedó en coma. Incluso seis meses después, los participantes padecían dolores de cabeza y pérdida de la memoria. A uno le tuvieron que amputar los dedos de los pies y de las manos a causa de la gangrena.55

También ocurre lo contrario: los tratamientos que no han funcionado bien en animales han sido archivados inútilmente, mientras los pacientes se quedan sin opciones que podrían salvarles la vida. Por ejemplo, la aspirina se usa de manera amplia en la medicina humana, pero podría no haber sido autorizada nunca si se hubiera probado primero en animales, en los que produce diversos efectos tóxicos que no se observan en humanos.56

El toxicólogo Thomas Hartung señaló varios ejemplos similares en su artículo de 2024, The (misleading) role of animal models in drug development, por ejemplo: lesiones hepáticas graves y múltiples muertes obligaron a suspender un ensayo de un fármaco contra la hepatitis B, a pesar de los resultados alentadores previos en animales. Las diferencias de sensibilidad entre especies a fármacos como el paracetamol destacan aún más las limitaciones de depender de modelos animales. Vectores de terapia génica que habían sido seguros en pruebas en animales han causado insuficiencia hepática e inflamación cerebral en niños. Vacunas contra el VIH, tratamientos para el accidente cerebrovascular, agentes para enfermedades inflamatorias y terapias para el Alzheimer han generado entusiasmo en modelos animales, pero han fracasado por completo en ensayos en humanos.57

ReferencIAS
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  9. Pound, Ritskes-Hoitinga., J Transl Med. 2018. ↩︎
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